血漿腦源性神經(jīng)因子與抑郁癥患者自殺行為的相關(guān)性研究

羅　新，金春慧，程灶火

(無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心，江蘇 無(wú)錫 214151)

血漿腦源性神經(jīng)因子與抑郁癥患者自殺行為的相關(guān)性研究

羅新，金春慧，程灶火※

(無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心，江蘇 無(wú)錫 214151)

摘要：目的探究血漿腦源性神經(jīng)因子(BDNF)水平與抑郁癥自殺未遂患者自殺行為的相關(guān)性。方法選取2013年1月至2015年3月在無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心住院部或門(mén)診部接受治療的抑郁癥患者63例為研究對(duì)象，其中自殺未遂31例(自殺未遂組)，無(wú)自殺行為32例(無(wú)自殺行為組)，選擇同期37例健康體檢者作為對(duì)照組，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)檢測(cè)各組受試者血漿BDNF水平，并采用貝克抑郁自評(píng)量表(BDI)及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)定抑郁癥患者的抑郁癥狀。采用受試者工作特征(ROC)曲線和多因素Logistic回歸分析BDNF與抑郁癥患者自殺行為的關(guān)系。結(jié)果自殺未遂組血漿BDNF水平明顯低于無(wú)自殺行為組和對(duì)照組[(768±221) ng/L比(1024±193) ng/L， (1376±191) ng/L，P<0.05]；對(duì)照組血漿BDNF水平高于無(wú)自殺行為組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析表明，血漿BANF是自殺行為出現(xiàn)的保護(hù)因素。ROC曲線分析結(jié)果顯示，抑郁癥患者自殺行為與血漿BDNF水平存在關(guān)聯(lián)性。在預(yù)測(cè)抑郁癥自殺行為方面，血漿BDNF水平最佳切點(diǎn)值為812.94 ng/L，其靈敏度為86.2%，特異度為81.7%。自殺未遂組血漿BDNF水平與患者的年齡、受教育程度、病程、HAMD24總分、HAMA24總分、BDI總分無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論血漿BDNF水平影響著抑郁癥患者的自殺行為，BDNF水平降低是生物學(xué)危險(xiǎn)因素之一。當(dāng)抑郁癥患者BDNF水平降低時(shí)應(yīng)注意抑郁癥患者是否會(huì)出現(xiàn)自殺行為。

關(guān)鍵詞：抑郁癥； 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；自殺未遂

目前自殺已成為世界范圍內(nèi)較為嚴(yán)重的一類(lèi)公共衛(wèi)生問(wèn)題，并且呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，但是醫(yī)學(xué)上對(duì)其神經(jīng)生物學(xué)的研究尚未成熟，其發(fā)病機(jī)制暫不明確。研究表明，腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙或腦神經(jīng)可塑性受損可能是誘發(fā)自殺行為的關(guān)鍵因素[1]。豐富的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)存在于腦內(nèi)各部，主要存在海馬區(qū)域，它們?cè)谛迯?fù)損傷神經(jīng)元、神經(jīng)元復(fù)制與分化，突觸的可塑性等方面起重要作用。研究顯示,BDNF 水平的升高,增強(qiáng)了神經(jīng)元活性，同時(shí)使突觸間聯(lián)系增加。目前有大量關(guān)于抑郁癥、自殺行為與BDNF水平之間關(guān)系的研究[2-4]，這些研究表明，BDNF水平的降低和自殺行為存在相關(guān)性，抑郁癥的某些病理過(guò)程可能有BDNF的參與，BDNF水平的下降在過(guò)程中起到了重要作用，可能是抑郁癥的基本病理改變之一。探索一項(xiàng)有效方法能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和評(píng)估自殺行為，通過(guò)驗(yàn)證抑郁癥患者自殺行為是否與BDNF水平有關(guān)，找到一種生物指標(biāo)來(lái)評(píng)測(cè)抑郁癥患者的自殺行為是一項(xiàng)具有極高價(jià)值的研究。目前研究集中在對(duì)血清的提取與分析，對(duì)血漿BDNF進(jìn)行相關(guān)性探索的研究較少。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測(cè)定抑郁癥自殺未遂患者的血漿BDNF水平，探討血漿BDNF水平與抑郁癥患者自殺行為之間的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2015年3月在無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心住院部或門(mén)診部接受治療的抑郁癥患者，其中包括自殺未遂患者及無(wú)自殺行為患者，患者年齡18～55周歲，小學(xué)及以上文化程度；符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ)中關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括貝克抑郁自評(píng)量表(Beck self-rating depression scale,BDI)評(píng)分高于5分及24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD24)評(píng)分不低于20分[3]；入組前兩周內(nèi)無(wú)藥物治療記錄。自殺未遂組區(qū)別于無(wú)自殺行為組需滿(mǎn)足曾有過(guò)自殺行為且未遂，無(wú)自殺行為組則應(yīng)從未有過(guò)自殺行為。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有物質(zhì)依賴(lài)或?yàn)E用史；②合并嚴(yán)重軀體疾病；③合并或既往有其他精神疾病；④合并或既往腦部曾受重創(chuàng)或患有其他腦器質(zhì)性疾病；⑤經(jīng)診斷不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者，或不同意被納入本次試驗(yàn)臨床研究、不愿配合進(jìn)行抑郁癥狀評(píng)估的患者。共收集患者63例，其中自殺未遂組31例，男11例、女20例,年齡18～54歲，平均(37.5±6.1)歲；無(wú)自殺行為組32例，男17例、女15例，年齡19～55歲，平均(37.2±6.6)歲。同期選擇健康體檢者作為對(duì)照組，入組標(biāo)準(zhǔn)：18～55歲，小學(xué)及以上文化程度；HAMD24評(píng)分不高于8分；無(wú)精神疾病家族史；無(wú)自殺行為史；無(wú)神經(jīng)精神疾病或腦器質(zhì)性疾病史。共采集37例，男18例、女19例，年齡18～55歲，平均(36.7±6.9)歲排除標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)組相同。各組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)通過(guò)，所有研究對(duì)象對(duì)本研究?jī)?nèi)容及風(fēng)險(xiǎn)均表示知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法

1.2.1資料的采集對(duì)納入的63例患者采用BDI、24項(xiàng)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA24)、HAMD24測(cè)定抑郁程度；采集臨床資料，包括自殺未遂情況與病程等；采集患者基線資料，包括性別、年齡、受教育程度等。診斷過(guò)程經(jīng)患者同意，為保證試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，均由2名及以上本院精神科具有高級(jí)職稱(chēng)并在近3年參與一線臨床診斷的醫(yī)師明確診斷。

1.2.2血液的采集、處理及BDNF水平測(cè)定所有研究對(duì)象用空腹靜脈采血4 mL，25 ℃靜置2 h，高速離心，取上清液2 mL，-80 ℃凍存保存。將離心后的血清用BDNF酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒檢測(cè)血漿BDNF水平。

2結(jié)果

2.1臨床資料和血漿BDNF水平比較自殺未遂組和無(wú)自殺行為組病程、HAMA24比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。自殺未遂組BDI總分及HAMD24高于無(wú)自殺行為組(P<0.01)。3組血漿BDNF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，自殺未遂組和無(wú)自殺行為組患者的血漿BDNF水平低于對(duì)照組，自殺未遂組低于無(wú)自殺行為組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

BDI：貝克抑郁自評(píng)量表；HAMA24：24項(xiàng)漢密爾頓焦慮量表；HAMD24：24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表；BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；a與對(duì)照組比較，P<0.01；b與無(wú)自殺行為組比較，P<0.01；“-”無(wú)數(shù)據(jù)

2.2自殺未遂組血漿BDNF水平與臨床變量的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，自殺未遂組血漿BDNF水平與年齡(r=-0.291，P=0.235)、受教育程度(r=-0.735，P=0.534)、病程(r=-0.134，P=0.439)、HAMD24總分(r=-0.105，P=0.400)，HAMA24總分(r=-0.356，P=0.290)、BDI總分(r=-0.615，P=0.093)無(wú)相關(guān)性。

2.3抑郁癥患者自殺未遂影響因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示血漿BANF是自殺行為出現(xiàn)的保護(hù)因素，見(jiàn)表2。

HAMD24：24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表；BDI：貝克抑郁自評(píng)量表；BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

2.4血漿BDNF水平預(yù)測(cè)抑郁癥自殺行為的ROC曲線分析 ROC曲線的下面積(area under curve,AUC)為 0.852(95%CI0.723～0.971)。區(qū)分抑郁癥患者是否發(fā)生自殺行為的血漿BDNF水平最佳切點(diǎn)值為812.94 ng/L，預(yù)測(cè)抑郁癥患者自殺行為的靈敏度為86.2%，特異度為81.7%(圖1)。

3討論

BDNF是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，它廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，可修復(fù)受損的神經(jīng)元并在突出形成與可塑性方面處于重要地位，它對(duì)神經(jīng)元的存活、分化及成長(zhǎng)發(fā)育起重要作用[5-6]，對(duì)感覺(jué)神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元等多種神經(jīng)元均有明顯作用。研究顯示,BDNF 水平的升高,增強(qiáng)了神經(jīng)元活性，同時(shí)使突觸間聯(lián)系增加。大量BDNF神經(jīng)元可以在大鼠海馬中被檢測(cè)到,海馬區(qū)域的BDNF水平可因?yàn)榫駢毫Φ脑黾佣档?臨床使用的抗抑郁藥物可以是BDNF的表達(dá)上調(diào)至正常水平,據(jù)此，有學(xué)者認(rèn)為，抑郁癥的某些病理過(guò)程可能有BDNF的參與，BDNF水平的下降在過(guò)程中起到了重要作用，可能是抑郁癥的基本病理改變之一，對(duì)臨床診斷與治療有預(yù)測(cè)作用。在有關(guān)BDNF作用機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者海馬部細(xì)胞出現(xiàn)萎縮或壞死，進(jìn)而導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，這種改變與BDNF水平的下降存在著一定的關(guān)聯(lián)性。盡管神經(jīng)細(xì)胞壞死機(jī)制是一個(gè)極為復(fù)雜的過(guò)程，大量相關(guān)研究正在進(jìn)行，有關(guān)機(jī)制并不完全明確，但已證明的機(jī)制包括物理性或化學(xué)性的損害因子、缺氧與營(yíng)養(yǎng)不良、膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生等,但BDNF水平的改變?cè)谶@些機(jī)制的發(fā)生過(guò)程中起著重要作用。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)BDNF的血漿研究報(bào)道較少見(jiàn)，國(guó)際也鮮少有報(bào)道。而血漿中的BDNF部分釋放于凝血過(guò)程中的血小板，此時(shí)的BDNF水平與血清中BDNF水平存在差異[7]，其在正常生理狀態(tài)下用來(lái)反映BDNF水平更為適合，因試驗(yàn)采用的BDNF來(lái)自血小板釋放故排除血小板內(nèi)仍存有的BDNF對(duì)試驗(yàn)的干擾。人體血漿BDNF水平可反映大腦BDNF水平，因此采用人體血漿BDNF進(jìn)行研究分析。

迄今為止針對(duì)BDNF的研究主要集中于各類(lèi)神經(jīng)精神疾病如阿爾茨海默病、焦慮癥、抑郁癥及精神分裂癥等[8-9]。對(duì)于BDNF與自殺行為的相關(guān)研究并不多見(jiàn)。BDNF是在腦內(nèi)合成并廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，可修復(fù)受損的神經(jīng)元并在突出形成與可塑性方面有重要作用。Banerjee等[10]認(rèn)為神經(jīng)元可塑性發(fā)生變化是引發(fā)自殺行為的原因之一，因此BDNF作為修復(fù)受損神經(jīng)元的生物指標(biāo)在研究自殺行為中具有重要意義。BDNF由大腦分泌，在對(duì)自殺者進(jìn)行尸檢后發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者與非抑郁患者在出現(xiàn)自殺行為后大腦內(nèi)BDNF水平均顯著降低，且前額葉與海馬區(qū)域尤為明顯。BDNF分子為一種堿性蛋白質(zhì)，與mRNA的表達(dá)緊密相關(guān)，一旦缺乏就會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)傷壓力紊亂。LeMoult等[11]發(fā)現(xiàn)，自殺未遂組與無(wú)自殺行為組NDNF水平均低于正常對(duì)照組。Molendijk等[12]發(fā)現(xiàn)有自殺行為的抑郁癥患者較無(wú)自殺行為的抑郁癥患者和對(duì)照組血漿BDNF水平顯著降低。Lee和Kim[13]也有相同發(fā)現(xiàn)。

本研究結(jié)果顯示，自殺未遂組BDI總分及HAMD24高于無(wú)自殺行為組(P<0.01)。3組血漿BDNF水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，自殺未遂組和無(wú)自殺行為組患者的血漿BDNF水平低于對(duì)照組，自殺未遂組低于無(wú)自殺行為組(P<0.01)，表明有自殺行為的抑郁癥患者病勢(shì)更加嚴(yán)重，血漿BDNF水平更低，進(jìn)而推測(cè)其在大腦神經(jīng)方面受損程度更深，神經(jīng)元的修復(fù)與突觸可塑性更差，進(jìn)行藥物治療時(shí)患者的治療進(jìn)展更慢。

多因素Logistic回歸分析顯示，血漿BDNF水平是抑郁癥患者自殺未遂的保護(hù)因素。區(qū)分抑郁癥患者是否發(fā)生自殺行為的血漿BDNF水平最佳切點(diǎn)值為812.94 ng/L，預(yù)測(cè)抑郁癥患者自殺行為的靈敏度為86.2%，特異度為81.7%。但這一研究結(jié)果尚需大樣本試驗(yàn)和縱向隨訪以進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，血漿BDNF水平影響著抑郁癥患者的自殺行為，BDNF水平降低是生物學(xué)危險(xiǎn)因素之一，在臨床應(yīng)用中，對(duì)自殺行為的診斷、預(yù)防、評(píng)估有重要作用。

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Correlation between Plasma Level of Brain-derived Neurotrophic Factor and Suicide Attempt of Patients with DepressionLUOXin，JINChun-hui，CHENGZao-huo.(MentalHealthCenterofWuxiCity,Wuxi214151，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between brain-derived neurotrophic factor(BDNF) and suicidal behavior in depressive patients.MethodsFrom Jan.2013 to Mar.2015 in Jiangsu Province Wuxi City Mental Health Center Inpatient/Clinic,63 cases of depression for treatment were selected for the study,including 31 cases of attempted suicide(attempted suicide group),32 cases without suicidal behavior (non-suicidal behavior group),and 37 cases for health checkup during the same period were included as healthy control group.Enzyme-linked immunosorbent analysis(ELISA) was employed to test the plasma BDNF level of the three groups.And the severity of depression symptoms was evaluated by the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) and Beck Self-rating Depression Scale(BDI).The relationship between BDNF and depressive patients with suicidal behavior was analyzed by ROC curve and Logistic regression analysis.ResultsThe plasma BDNF level in suicidal patients was significantly lower than non-suicidal depressed patients and normal controls [(768±221) ng/L vs (1024±193) ng/L,(1376±191) ng/L,P<0.05],the plasma BDNF level in non-suicidal depressed patients was also lower than normal controls(P<0.05).The multivariate Logistic regression analysis showed that theplasma level of BDNF was a protective factor of suicidal behavior.Meanwhile the ROC curve showed that the most suitable cut-off point of BDNF level between suicidal depression and non-suicidal depression groups was 812.94 ng/L,the sensitivity was86.2%,and the specificity was 81.7%.The plasma BDNF levels and the patient′s age,education level,duration,HAMD24 score,HAMA24 score,BDI score in the attempted suicide group had no correlation(P>0.05).ConclusionThe plasma BDNF level is related to suicidal behavior in depressed patients and the decrease of it may be a biological risk factor of suicidal behavior in depression,which calls for due attention.

Key words：Depression； Brain-derived neurotrophic factor； Suicide attempt

收稿日期：2015-05-08修回日期：2015-10-13編輯：孫洪芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.060

中圖分類(lèi)號(hào)：R74

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4582-03