高敏心肌肌鈣蛋白的臨床研究進展

楊月霞，王懷新(綜述)，胡奉環(huán)(審校)

(1.濰坊市濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濰坊 262500； 2.北京阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100037)

高敏心肌肌鈣蛋白的臨床研究進展

楊月霞1※，王懷新1(綜述)，胡奉環(huán)2(審校)

(1.濰坊市濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濰坊 262500； 2.北京阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100037)

摘要：新型高敏心肌肌鈣蛋白(hs-cTn)較傳統(tǒng)的肌鈣蛋白具有更高的敏感性，其敏感性是傳統(tǒng)肌鈣蛋白的10倍，目前已廣泛地應(yīng)用于臨床。hs-cTn不僅實現(xiàn)了對急性冠狀動脈綜合征的早期診斷，而且對心力衰竭、心肌炎的診斷，甚至一般人群的心血管事件的預(yù)測均具有重要的價值。hs-cTn在臨床應(yīng)用方面仍有許多問題有待解決，包括診斷界值的確定、檢測方法的標準化等，需要進一步臨床研究來證實。

關(guān)鍵詞：高敏心肌肌鈣蛋白；急性冠狀動脈綜合征；心力衰竭；心肌炎

隨著臨床需求和檢驗技術(shù)不斷改進，高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)作為新一代的檢測方法，已廣泛應(yīng)用于臨床。2007年美國臨床生化學(xué)會關(guān)于急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)生化標志物的實踐指南，推薦hs-cTn取代肌酸激酶同工酶，成為ACS診斷的首選心肌損傷標志物，且提出hs-cTn測定值應(yīng)取表面健康人群參考范圍上限的第99百分位值，同時要求這一點的檢測不精密度的變異系數(shù)應(yīng)≤10%[1]。臨床實踐發(fā)現(xiàn)新一代hs-cTn不僅在ACS的早期診斷、危險分層及預(yù)后評估方面具有重要的價值，而且對心血管事件風(fēng)險的預(yù)測、心力衰竭、心肌炎的的診斷等方面也具有重要的價值，甚至在表面健康人群中也可檢測到。現(xiàn)就近年來hs-cTn的臨床應(yīng)用進展綜述如下。

1對ACS的早期診斷、危險分層及預(yù)后評估

1.1對ACS的早期診斷價值傳統(tǒng)的心肌酶學(xué)檢查因受到特異度、靈敏度和半衰期長短的制約，且在血液中出現(xiàn)較晚，因此在ACS的早期診斷和檢測微小損傷時便受到限制，不利于臨床的早期診斷。然而hs-cTn以其高度的敏感性，明顯縮短了確診時間，實現(xiàn)了ACS的早期診斷。Reichlin等[2]通過試驗對hs-cTn與傳統(tǒng)cTn檢測方法進行比較，以受試者工作特征曲線下面積(area under the curve，AUC)表示ACS的診斷效能，發(fā)現(xiàn)hs-cTn檢測方法的AUC為0.95～0.96，顯著高于傳統(tǒng)cTn方法的0.90，對胸痛發(fā)作3 h內(nèi)就診的患者hs-cTn檢測方法的AUC為0.92～0.94，顯著高于傳統(tǒng)cTn方法的0.76。Keller等[3]對1818例胸痛患者連續(xù)采樣，對比hs-cTn與傳統(tǒng)cTn，發(fā)現(xiàn)入院時hs-cTn的診斷效能更高(AUC=0.96)，顯著高于cTn(AUC=0.85)。吳炯等[4]通過試驗比較了hs-cTnT、cTnT、肌酸激酶同工酶在ACS患者入院不同時間點的檢出陽性率，發(fā)現(xiàn)hs-cTnT在急性心肌梗死患者入院即時檢出率可達90%以上，而此時cTnT、肌酸激酶同工酶的陽性率都分別為70%左右，表明hs-cTnT至少可使40%左右的患者早期確診。

1.2對ACS的危險分層及預(yù)后評估hs-cTn不僅實現(xiàn)了ACS的早期診斷，而且對ACS危險分層、預(yù)后評估也有很大的臨床價值。Apple等[5]通過連續(xù)檢測hs-cTn水平變化與ACS早期診斷和不良預(yù)后關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)hs-cTn水平變化≥30%(入院即刻與入院4～10 h內(nèi)的兩個時間點之間水平的改變≥30%)可以顯著提高ACS的診斷和危險分層。Mills等[6]報道，應(yīng)用hs-cTn能更多識別1年內(nèi)心肌梗死再發(fā)和死亡的ACS風(fēng)險。Bonaca等[7]發(fā)現(xiàn)在4531例ACS患者中，hs-cTn超過正常高限者，其30 d死亡風(fēng)險是hs-cTn正常者的3倍。通過對ACS患者進行危險分層，可以指導(dǎo)臨床工作者針對不同風(fēng)險的患者采取更有效的治療方案，從而改善患者預(yù)后。

2hs-cTn對心血管事件風(fēng)險的預(yù)測價值

hs-cTn除了能早期診斷ACS外，還對心血管事件風(fēng)險具有預(yù)測價值，有望成為新型的心血管風(fēng)險預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)，檢測到hs-cTn增高程度與心血管事件的發(fā)病率明顯相關(guān)，長期連續(xù)觀察則更有價值[8]。Kavsak等[9]評估了HOPE研究中2572例高心血管風(fēng)險人群的終點事件，平均隨訪4.6年，發(fā)現(xiàn)hs-cTn為心肌梗死、心血管死亡提供了良好的預(yù)測信息。DeFilippi等[10]報道了一項納入4221例社區(qū)老年居民、隨訪中位時間11.8年的全國縱向隊列研究，結(jié)果顯示，hs-cTn>0.013 μg/L者，其心血管病病死率顯著高于hs-cTn<0.013 μg/L者。葉平和王凡[11]分析了hs-cTnT與預(yù)測的心血管病風(fēng)險的相關(guān)性，以經(jīng)典的Framingham冠狀動粥樣硬化性心臟病風(fēng)險評分和心血管病風(fēng)險評分來預(yù)測心血管病風(fēng)險，結(jié)果顯示，心血管病高風(fēng)險組hs-cTnT水平顯著高于中等和低風(fēng)險組，調(diào)整其他混雜因素后，隨著hs-cTnT水平增高，F(xiàn)ramingham心血管病風(fēng)險評分均增高。de Lemos等[8]進行了平均6.4年的隊列研究，在隨訪期間發(fā)現(xiàn)全因死亡率隨hs-cTn水平的升高而增高，在調(diào)整了其他心血管病危險因素后，發(fā)現(xiàn)hs-cTn水平是全因死亡率的獨立危險因素。Saunders等[12]在ARIC研究中也證實隨著hs-cTn水平的升高，心血管事件的發(fā)生率也隨之增加。以上研究提示，hs-cTn水平為致死性心血管事件的發(fā)生提供有用的預(yù)測信息，有助于早期發(fā)現(xiàn)心血管病高風(fēng)險人群，以便早期進行干預(yù)，降低病死率。

3hs-cTn對心力衰竭診斷及預(yù)后評估

心力衰竭是各種心臟病的嚴重階段，是各種心臟病的最終歸宿，是大多數(shù)心血管疾病的最主要死亡原因，在我國目前的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢，因此心力衰竭的快速、正確診斷對提高搶救成功率及控制病情發(fā)展非常重要。心肌壞死在心力衰竭中非常普遍，因此hs-cTn對心力衰竭的診斷及預(yù)后評估起著不可忽視的作用。肌鈣蛋白升高的心力衰竭患者有更高的心血管事件發(fā)生率，且肌鈣蛋白升高的患者更容易出現(xiàn)不利的心室重構(gòu)，因此hs-cTn可作為心室重構(gòu)或纖維化的生物標志物[13-14]。為了探討hs-cTn水平與高血壓左心室重構(gòu)和舒張功能的相關(guān)性，葉平和王凡[11]用超聲心動圖的左心室質(zhì)量指數(shù)作為左心室重構(gòu)的指標，用二尖瓣舒張早期血流速度與二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度的比值作為左心室舒張功能的指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hs-cTn水平與左心室質(zhì)量指數(shù)增加及左心室舒張功能減退密切相關(guān)，提示hs-cTn水平有助于對無癥狀的高血壓性左心室重構(gòu)患者的危險分層和選擇不同階段的干預(yù)策略提供依據(jù)。劉東等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)，hs-cTn不僅有助于急性左心衰竭的診斷，同時有助于判斷急性左心衰竭的預(yù)后，隨著心功能的改善，hs-cTn水平在24 h后出現(xiàn)明顯下降。Tsutamoto等[16]隨訪258例心力衰竭患者，中位隨訪時間為2.6年，得出hs-cTn對心臟事件的檢測率為43%，且動態(tài)檢測hs-cTn水平對心力衰竭的預(yù)防具有更大的預(yù)測價值。Latini等[13]在一項進展性慢性心力衰竭研究中應(yīng)用hs-cTnT的檢測方法發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者測得肌鈣蛋白值升高，表明對于診斷而言，高敏序列優(yōu)于常規(guī)序列，在早期診斷心力衰竭方面對腦鈉肽是一個補充。

4hs-cTn對心肌炎的早期診斷價值

病毒性心肌炎是臨床常見的心臟器質(zhì)性疾病之一，好發(fā)于青壯年和兒童，該病常伴隨心肌的損傷，且近幾年來該病的發(fā)病率呈顯著增高趨勢。因此早期診斷心肌炎對改善患者預(yù)后、延長患者壽命具有重要價值。病毒性心肌炎表現(xiàn)為局灶性或彌漫性炎性細胞浸潤引起心肌細胞的變性、壞死和凋亡。hs-cTn以其對心肌細胞損傷的高度敏感性，對心肌炎的早期診斷具有重要價值。楊益梅和孫長江[17]對心肌炎患者hs-cTn和傳統(tǒng)肌鈣蛋白檢測進行比較，發(fā)現(xiàn)hs-cTn在重復(fù)性方面優(yōu)于傳統(tǒng)的肌鈣蛋白，且變異系數(shù)也明顯低于傳統(tǒng)的肌鈣蛋白，更有利于心肌炎的早期診斷。胡豐朝[18]研究也發(fā)現(xiàn)，hs-cTn的檢出率明顯高于其他心肌酶，是診斷心肌炎和預(yù)測預(yù)后的良好指標，且在病毒性心肌炎的病情觀察中具有重要意義，應(yīng)作為常規(guī)檢測指標，甚至可取代心肌酶作為心肌損傷的組織學(xué)檢查依據(jù)。

5hs-cTn在表面健康人群中的意義

以往認為肌鈣蛋白作為心肌細胞損傷的特異標志物，只有在心肌細胞損傷后釋放入血才能被檢測到，但目前已有大量研究證實，hs-cTn可在相當(dāng)一部分表面健康人群中被檢測到，且在人體內(nèi)存在生理變異。比較著名的3個試驗Cardiovascular health study、Dallas heart study和ARIC研究，以表面健康人群為研究對象，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分受試者體內(nèi)可檢測到hs-cTn，其陽性率分別為25%[10]、66%[8]、66.5%[12]。

Wu等[19]觀察cTnI的生理變異的試驗發(fā)現(xiàn)，個體內(nèi)cTnI的短期變異率為9.7%，長期變異率為14.1%，這對合理解釋cTnI檢測結(jié)果及設(shè)立臨床判斷值提供了重要科學(xué)依據(jù)。還有研究表明，hs-cTn在表面健康人群中存在年齡、性別以及種族之間的差異：男性組中的hs-cTn檢測值高于女性組；同性別組中年老者hs-cTn檢測值高于年輕者[20]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)運動員外周血中的hs-cTn水平高于一般人群，這種增高可能是生理現(xiàn)象而非ACS[21]。

6小結(jié)

hs-cTn以其高敏感性已廣泛應(yīng)用于臨床，且目前其臨床意義已超出了作為單一急性心肌梗死的診斷價值，還有對ACS早期危險分層及預(yù)后評估及早期進行干預(yù)性預(yù)防和治療等多方面用途。目前雖然對hs-cTn的研究較多，但仍有許多疑問尚未解開，如hs-cTn在表面健康人群中升高能否預(yù)測這類人以后發(fā)生心血管事件的風(fēng)險，其在表面健康人群中的篩選界值如何確定，是否應(yīng)設(shè)立按年齡、性別、種族不同而異的hs-cTn參考范圍等。hs-cTn升高標志心肌損傷，但不能解釋損傷的原因，且其升高是否標志心肌細胞死亡還存在爭議，因為健康人群運動平板試驗和馬拉松運動[22]前后也可有變化，提示心肌細胞可逆性損傷也可使細胞內(nèi)hs-cTn釋放，為科學(xué)解釋其檢測結(jié)果提供了新思路。

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The Clinical Research Progress of High Sensitivity Cardiac Troponin

YANGYue-xia1,WANGHuai-xin1,HUFeng-huan2.

(1.DepartmentofCardiology,theAffiliatedYiduCentralHospitalofWeifangMedicalCollege,Weifang262500,China; 2.DepartmentofCardiology,BeijingFuwaiHospitalofCardiovascularDisease,Beijing100037,China)

Abstract：The novel high-sensitivity cardiac troponin(hs-cTn) has higher sensitivity than traditional troponin，which is 10 times of the conventional cardiac troponin assays.Now,hs-cTn has been popularly used in clinical practice,which not only realizes the early diagnosis of acute coronary syndrome,but also the diagnosis of heart failure,myocarditis,even playing an important role in the prediction of cardiovascular events in general population.There are many issues unsolved,such as determining boundary value of diagnosis and the standardization of detection method etc.,where further clinical studies are still needed.

Key words：High-sensitivity cardiac troponin; Acute coronary syndromes; Heart failure; Myocarditis

收稿日期：2013-07-08修回日期：2014-08-14編輯：申雪梅

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.008

中圖分類號:R541.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0595-03