新型降心率藥物依伐布雷定的治療應用進展

寇拉娣，仇衛鋒(綜述)，羅文平，暢　輝(審校)

(1.陜西中醫學院第二臨床醫學院，陜西 咸陽 712000； 2.陜西中醫學院附屬醫院心血管內科，陜西 咸陽 712000)

新型降心率藥物依伐布雷定的治療應用進展

寇拉娣1△，仇衛鋒1△(綜述)，羅文平2※，暢輝2(審校)

(1.陜西中醫學院第二臨床醫學院，陜西 咸陽 712000； 2.陜西中醫學院附屬醫院心血管內科，陜西 咸陽 712000)

摘要：心率是衡量冠狀動脈疾病(CAD)乃至心力衰竭病理生理的重要參考指標之一。伊伐布雷定是一種特異性選擇阻斷竇房結If電流的新型抗心絞痛和抗心肌缺血藥。其主要的作用機制為在不影響心功能參數(包括心肌收縮力、心肌傳導及其他血流動力學等)的情況下減慢心率，同時在改善穩定型CAD癥狀及減輕慢性心力衰竭心肌缺血中起至關重要的作用。該文將對伊伐布雷定的藥理特性、藥代動力學及CAD和心力衰竭的治療研究予以綜述。

關鍵詞：伊伐布雷定；冠狀動脈疾病；心力衰竭

社會科學技術雖然在不斷發展，但是人口的老齡化和生活質量的不斷提高卻仍然是導致惡性急性冠狀動脈事件頻繁發生的重要原因，并且心率的病理生理變化是心血管疾病發生的危險因素，可增加病死率和致殘率[1]。心血管致命性損傷事件的發生(包括心肌耗氧量增加、動脈粥樣斑塊加速破裂等)主要是由于心率加快。雖然冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)和心力衰竭的治療和預后已取得較大進展，但仍面臨很多未知的挑戰，減慢心率可作為CAD和心力衰竭治療的一個新靶點。

伊伐布雷定是一種新型抗心絞痛和抗心肌缺血藥，其作用機制為在不降低心肌收縮力的前提下減慢心率。因其通過選擇性抑制If電流來調節竇房結起搏活動，而被國外應用于臨床[2]。該文就依伐布雷定的臨床應用進展予以綜述。

1作用機制

心率的快慢取決于竇房結舒張期4相自動去極化速率，當自發的緩慢去極化達到一定閾值時即可觸發一個動作電位。然而，自動去極化速率受到復雜的鈉、鉀、鈣離子跨膜運動時F通道的If電流的影響，該通道可因細胞內磷酸腺苷的循環及細胞膜超極化而被激活。伊伐布雷定可特異性選擇阻斷F通道If電流而減慢舒張期竇房結去極化速率，使心率降低[3]。其選擇性進入處于開放狀態的細胞膜細胞質側，并阻斷F通道。伊伐布雷定藥效的發揮取決于其劑量的依從性和較高的基礎心率下其竇房結活動抑制的被激活[4]。

伊伐布雷定以選擇性結合的方式確保其單純抑制心臟速率的增快，而對If電流特異性阻斷，而對心肌收縮力、心肌細胞傳導和心室復極等無直接影響[5]。這種在不影響心功能的同時減少心動過緩并發癥的獨特作用方式，使藥物的臨床療效得到發揮。SHIFT研究表明，將伊伐布雷定的治療劑量減半，則不能達到理想的效果，但其具有在未剔除竇房結自動去極化及完整動作電位影響的前提下減慢心肌細胞收縮速度的潛力[6]。

2藥效學特點

2.1對心率的影響一項調查研究結果指出，在24 h心率的動態監測下，治療組降低心率(6.3±9.5)次/min，與安慰劑組(0.4±7.2)次/min比較差異有統計學意義(P<0.001)[7]。提示伊伐布雷定有顯著降低心率的作用。此項研究進一步說明伊伐布雷定在降低心率上與其劑量大小及基礎心率密切相關。在隨后長達6個月的隨訪中，發現其對穩定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者及左心室收縮功能障礙患者安全性更高，且伊伐布雷定對患者運動時心率的控制比靜狀態下更顯優勢，從而降低了發病率和病死率[8]。

另一項針對23例健康志愿者的試驗表明，在維持正常晝夜心率模式下服用伊伐布雷定7.5 mg,每日2次維持24 h后發現夜間休息狀態下，其心率改變與白天日?；顒忧闆r下差異不大[9]。對386例穩定型心絞痛患者給予伊伐布雷定5 mg或7.5 mg,每日2次治療,并隨訪1年發現，患者心率得到顯著控制，兩種劑量分別使心率平均降低10次/min和12次/min。伊伐布雷定7.5 mg,每日2次與阿替洛爾10 mg,每日1次,在抗心絞痛及減慢心率方面比較，前者可顯著改善患者心絞痛癥狀并降低心率，而在休息狀態下，兩者降低心率的作用差異無統計學意義(14.3次/min比15.6次/mim)[10]。提示,伊伐布雷定對心率的影響與基礎心率及劑量相關。

2.2抗缺血作用伊伐布雷定通過降低心率而減少心肌耗氧量，從而最大限度地增加有效心肌需氧量，并以心室舒張期時限的延長來增加冠狀動脈擴張時間，從而使心肌灌注更為充分。然而，國外的一項試驗則表明，在與伊伐布雷定降低心率幅度類似的情況下，β受體阻滯劑對心肌收縮力有負性作用，使心室舒張期時限延長不顯著[11]。

因心臟收縮后左心室心肌細胞的足夠松弛對于活動期心室充盈意義重大，相關動物模型實驗結果表明，阿替洛爾在與伊伐布雷定降低心率的同效作用下，后者更能控制活動期過快的心率，并能顯著降低有癥狀的心率過快[12]。同時，β受體阻滯劑在降低活動期的心率時可導致冠狀動脈及周圍小動脈的痙攣和收縮，增加心肌耗氧的發生率[13]。但伊伐布雷定并無此影響，減少了更多醫師的擔憂。一項心肌缺血動物模型實驗研究表明，伊伐布雷定能更大程度地改善心肌缺血而保持心肌收縮力的穩定，使80%以上運動相關性ST-T段的異常發生改變[14]。另有動物實驗研究發現，在缺血發作前服用伊伐布雷定0.6 mg/kg，然后阻斷冠狀動脈前降支90 min，可使產生梗死的風險從35%降至19%，若缺血發作后15～20 min服用，則可在改善局部血流供應的同時使收縮期心室壁增厚[15]。總之，伊伐布雷定對缺血性事件整體療效可觀。

2.3對心功能及結構的影響相關研究表明，伊伐布雷定對動物心肌梗死模型下心肌結構的變化及功能存在一定的影響[16]。實驗動物模型大鼠從心肌梗死7 d后至3個月內在不影響任何血流動力學前提下，伊伐布雷定能夠顯著降低心率，體現其具有預防負性作用的潛能[17]。另有實驗結果報道，伊伐布雷定對心肌梗死后2個月心室收縮末直徑的減小及左心室射血分數的增加有明確療效[18]。

缺血性事件是導致心室重構的重要原因之一，伊伐布雷定對抑制左心室重構有決定性作用。有非臨床治療數據顯示，伊伐布雷定具有減緩心肌纖維化，改善微循環及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的過度激活的作用[19]。一項動物實驗對兩組心力衰竭模型小鼠分別給予伊伐布雷定和β受體阻滯劑美托洛爾治療3個月后發現，伊伐布雷定能夠顯著改善左心室射血分數和舒張末期壓力，這可能與其對心肌纖維化、心肌細胞凋亡的延緩及抑制有關，而美托洛爾雖有降低心率作用，但其只能單純降低收縮壓，減少炎性應激反應，并不能阻止心肌重構及心功能的進一步惡化[19]。

2.4對血管的影響血管內皮損傷及功能障礙是導致各種心血管疾病發病的主要原因之一，包括CAD和充血性心力衰竭。在有關實驗研究中發現，伊伐布雷定有保護血管內皮的功能，其動物來自血脂異常的小鼠模型，經伊伐布雷定治療3個月后，可通過內皮依賴性使腎和腦動脈血管擴張，可能與抑制β腎上腺素能受體介導的氧化氫合酶活性有關[20]。伊伐布雷定可減少高膽固醇的轉基因小鼠的動脈粥樣斑塊破裂事件，其中對升主動脈斑塊減少可達70%以上。這是由于局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活可增加炎性細胞因子氧化應激反應[21-22]。不規則增加細胞機械壓力，可使血管內皮損傷，從而導致動脈粥樣硬化[23]。因此，伊伐布雷定可對缺血性疾病引起的血管損傷起到一定的控制作用。

3藥動學特性

伊伐布雷定在口服劑量0.5～2.4 mg的范圍內呈線性藥物代謝關系。薄膜包衣片具有單劑量口服快速吸收的特性，在空腹狀態下，約1 h后達到藥物峰值濃度，而在進食狀態下，藥物峰值時間雖然推遲約1 h，但其血漿濃度卻增加了20%～30%，與伊伐布雷定經過胃腸及肝臟的首過代謝有關，空腹服用其生物利用率<40%[24]。在穩定狀態下，以試驗劑量(5 mg,每日2次)給藥，約70%伊伐布雷定能與血漿蛋白結合，其最高濃度為22 ng/mL，平均血漿濃度為10 ng/mL。伊伐布雷定在血漿中半衰期為2 h，但有效利用時間卻長達11 h，其總清除率為400 mL/min狀態下，腎臟清除率為70 mL/min，口服給藥約4%的藥物會隨原尿排出。 伊伐布雷定的兩種代謝產物中20%經腎臟代謝，加重了腎臟的負擔，因此其應用劑量應隨個體差異而改變。年齡>60歲但無其他合并癥的老年和腎功能不全(肌酐清除率15～60 mL/min)患者在應用劑量的選取上有很大差別，而存在輕度肝功能不全者則無需調整劑量，中度患者應密切觀察病情變化，嚴重肝損害者禁用。由于缺乏質子泵抑制劑、西地那非、地高辛和華法林等與伊伐布雷定同時使用的相關臨床試驗研究，因而與以上藥物同用時應權衡利弊，以免發生不必要的危險。

4抗心絞痛和抗缺血治療

4.1單藥治療一項針對360例患者的隨機、雙盲試驗表明，伊伐布雷定可使運動高峰期患者心絞痛發作次數和缺血癥狀得到改善[7]。另一項國外試驗結果顯示，在減少心絞痛發作頻率上伊伐布雷定效果不劣于鈣通道拮抗劑氨氯地平，且在限制使用硝酸酯類藥物并增加運動量時對ST-T變化的影響也不比氨氯地平遜色，更重要的是，在減少心肌耗氧方面比氨氯地平更有優勢[25]。21例冠心病患者在應用伊伐布雷定(5 mg,每日2次)1周后，冠狀動脈血流結果顯示，充盈及血流速度顯著加快，說明伊伐布雷定不僅有抗局部缺血作用，且對心血管不良事件的發生具有長期影響[26]。

4.2聯合治療國外研究顯示，在傳統標準β受體阻滯劑治療基礎上，加用伊伐布雷定可提供額外的抗缺血療效。一項包含889例患者的隨機、雙盲、多中心試驗包含兩個試驗組，伊伐布雷定加β受體阻滯劑組449例和單純使用β受體阻滯劑阿替洛爾組440例，同時抗心肌缺血治療2個月后，結果顯示，伊伐布雷定加β受體阻滯劑組降低心率的幅度是阿替洛爾的2倍[27]。另一項研究則發現，伊伐布雷定與阿替洛爾聯合應用，在增加運動負荷后對心肌缺血及心率的改善可顯著提高，并且可使平均心率處于65次/min左右的穩定狀態[28]。

一項針對慢性穩定型心絞痛患者(2330例)進行伊伐布雷定5～7.5 mg,每日2次+β受體阻滯劑聯合治療4個月的研究發現，聯合治療可降低心率，并使每周心絞痛發作頻率降低。隨訪12個月后發現，對于慢性穩定型心絞痛患者較長時間接受抗心絞痛治療同時加用伊伐布雷定5 mg,每日2次仍可使心率降低，每周心絞痛發作頻率下降50%，有超過80%的患者沒有發作或者只發作1次，并且58%以上患者狀態穩定達基線水平[29]?？偟膩碚f，聯合療法雖在控制心絞痛及抗缺血方面廣泛應用于臨床，但在國內臨床應用卻甚少。此外，國外的相關動物實驗及隨機調查隨訪試驗的研究也仍需擴大，尚不能確認聯合伊伐布雷定與單藥治療完全有利。因此，在沒有更多研究證實之前，伊伐布雷定在臨床應用中仍存在爭議。

5小結

伊伐布雷定作為第一個竇房結If電流選擇特異性抑制劑，能夠顯著降低藥物不良反應的發生率，使得患者對其有很好的耐受性。伊伐布雷定對冠心病、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死等疾病的治療也獲得了很好的評價，使得急性冠狀動脈事件的發生率顯著下降，因此未來必然會受到臨床醫師和廣大研究者的青睞。因其價格昂貴及國內外醫療體制的不同，使得這種優秀的新藥尚不能在國內廣泛使用，且相關研究也只能集中在基礎研究方面。相信隨著科學技術的不斷發展，伊伐布雷定將會應用在國內的心血管病患者中。

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Progress in the Application of New Heart Rate Reduction Drug Ivabradine

KOULa-di1,QIUWei-feng1,LUOWen-ping2,CHANGHui2.

(1.TheSecondClinicalMedicalCollegeofShaanxiUniversityofChineseMedicine,Xianyang712000,China； 2.DepartmentofCardiovascularMedicine,ShaanxiUniversityofChineseMedicineHospital,Xianyang712000,China)

Abstract：Heart rate is an important index for the pathophysiology of both coronary artery disease(CAD) and heart failure.Ivabradine is an anti-anginal and anti-ischemic agent,which selectively and specifically inhibits the If current in the sino-atrial node and provides pure heart rate reduction without altering other cardiac parameters(myocardial contractility,cardiac conduction and other hemodynamic parameters).It plays an important role in improve the symptoms of stable CAD and relieve chronic heart failure myocardial ischemia.Here is to make a review of the pharmacological properties,pharmacokinetics and the clinical curative effect of ivabradine in the treatment of CAD and heart failure.

Key words:Ivabradine； Coronary artery disease； Heart failure

收稿日期：2014-03-04修回日期：2014-06-09編輯：鮑淑芳

基金項目:咸陽市2013年科技計劃項目(2013K12-01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.047

中圖分類號：R541.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0697-04