卵巢上皮性癌的治療現狀及存在的熱點問題

柴婷婷(綜述)，黃　浩(審校)

(1.廣東醫學院研究生學院，廣東 湛江 524023； 2.南方醫科大學附屬南海醫院婦產科，廣東 佛山 528000)

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卵巢上皮性癌的治療現狀及存在的熱點問題

柴婷婷1，2△(綜述)，黃浩2※(審校)

(1.廣東醫學院研究生學院，廣東 湛江 524023； 2.南方醫科大學附屬南海醫院婦產科，廣東 佛山 528000)

摘要：目前卵巢癌缺乏早期篩查手段，治療方面也缺乏有效的治療手段，預后差。卵巢上皮性癌的初次治療原則是手術為主，早期應行全面分期手術，晚期行腫瘤細胞減滅術或中間型腫瘤細胞減滅術，輔以化療、放療等綜合治療，但臨床上卵巢癌的治療過程中仍存在一些問題(如理想的腫瘤細胞減滅術如何定義、中間型腫瘤細胞減滅術對患者生存率的影響如何等)。該文就卵巢上皮性癌的治療現狀及存在的熱點問題予以綜述。

關鍵詞：卵巢癌；腫瘤細胞減滅術；新輔助化療；中間型腫瘤細胞減滅術；腹腔鏡

卵巢腫瘤臨床病理類型繁多，不同類型卵巢腫瘤的組織學結構和生物學行為均存在很大差異，相應的治療方法也不盡相同，預后更是參差不齊。其中卵巢上皮性腫瘤為最常見的卵巢腫瘤，占原發性卵巢腫瘤的50%～70%，占卵巢惡性腫瘤的85%～90%[1]。卵巢的解剖位置決定了其早期病變隱匿，而晚期病例也缺乏有效的治療手段，致使卵巢癌患者的5年生存率不足30%[2]。目前，卵巢上皮性癌的初次治療原則是手術為主，早期應行全面分期手術，晚期行腫瘤細胞減滅術或中間型腫瘤細胞減滅術，輔以化療、放療等綜合治療。現就卵巢上皮性癌的治療現狀及存在的熱點問題進行綜述。

1卵巢癌全面分期手術

在臨床上世界各國都采用國際婦產科聯盟的卵巢癌手術-病理分期系統。早期卵巢癌的標準手術方式為剖腹全面分期手術。只有嚴格施行全面的分期手術和細致的病理檢查，才能明確診斷及期別，對患者的疾病進展程度獲得準確的評估，判斷預后[3]。文獻報道，Ⅰ期卵巢癌病變局限于包膜內，5年生存率達90%；若囊外有贅生物、腹腔沖洗液找到癌細胞，則5年生存率降至68%；Ⅲ期卵巢癌，5年生存率為30%～40%，Ⅳ期僅為10%[4]。另外，卵巢癌正確的手術分期決定了下一步的治療方案，不同的期別，其治療的方案也不同；全面分期手術的意義不僅是診斷性的，也是治療性的。因此，規范的全面分期手術不僅是明確診斷和決定后續治療的必要條件，也是提高早期卵巢癌預后的重要手段。

2卵巢癌減瘤術及中間型腫瘤細胞減滅術

2.1腫瘤細胞減滅術腫瘤細胞減滅術即對卵巢癌Ⅲ、Ⅳ期患者盡可能切除所有原發灶及轉移灶，使殘余腫瘤病灶達到最小，必要時可切除部分腸管、膀胱、脾臟等臟器。Von Georgi等[5]考慮到殘余腫瘤灶是立體的，因此應用體積來評估其大小，其結論是殘余腫瘤灶體積<100 cm3時有較好的預后。Tentes等[6]的一項回顧性研究結果顯示，殘余病灶直徑<0.25 cm與直徑>0.25 cm的兩組10年存活率、平均存活時間的差異均有統計學意義。Chi等[7]的一項回顧性分析，應用殘余腫瘤灶直徑來評估殘余腫瘤灶大小，認為殘余腫瘤灶≤1 cm的患者比>1 cm的患者有較高的5年生存率；他們還對比了殘余腫瘤灶直徑為1～2 cm與>2 cm的兩組患者，得出兩組患者5年生存率的差異無統計學意義，因此認為，理想的腫瘤細胞減滅術殘余腫瘤灶直徑應≤1 cm。綜上所述，對于理想減瘤術仍沒有一個準確的定義，并且影響預后的是初次手術時殘存腫瘤的整個體積，還是殘存腫瘤的最大直徑，仍不得而知。是否存在一個不影響預后的殘余腫瘤最小徑線的臨界值，殘余病灶數目與預后是否相關，多個病灶是否比單一病灶更易復發等問題還需進一步研究。雖然現在對滿意的腫瘤細胞減滅術定義為最大殘余灶直徑<1 cm，已被大部分人所認可，但這個分界值以后是否還會修正仍需進一步研究與探討。

2.2中間型腫瘤細胞減滅術中間型腫瘤細胞減滅術即對于經評估無法達到滿意手術的Ⅲ、Ⅳ期患者，在獲得明確的組織學診斷后可先行2～3個療程的新輔助化療后再進行手術。目前多數報道認為，給予患者平均3個療程的新輔助化療可以取得較好的效果，但3個療程的化療次數是否合理未得到足夠的證據支持。由歐洲癌癥治療研究組織和加拿大國立癌癥研究院臨床試驗組發起的關于卵巢癌最近的一項研究結論是，在廣泛的ⅢC/Ⅳ卵巢癌患者中，新輔助化療加中間型腫瘤細胞減滅術與直接初次腫瘤細胞減滅術的中位總生存時間是相同的(29 個月比30個月)，但是接受新輔助化療的中間型腫瘤細胞減滅術者，并發癥更少[8]。但值得思考的是，所報告的總的中位生存時間比美國報告的采用傳統序貫治療模式的患者少了20個月[9]，這種差異有可能是歐洲癌癥治療研究組織和加拿大國立癌癥研究院臨床試驗組選擇了風險更高的患者，此外也有可能初始或者中間型腫瘤細胞減滅術手術是不滿意的。對于新輔助化療后行腫瘤細胞減滅術在卵巢癌中的應用仍有較大爭議，但是可以得到部分認可的是，新輔助化療后中間型腫瘤細胞減滅術是廣泛ⅢC/Ⅳ期病變的一種選擇。另外，新輔助化療后手術有延長整個治療時間及增加患者經濟負擔等弊端，若真如研究所示，新輔助化療后手術只是降低并發癥發生，不影響患者生存時間，在患者角度講其弊端顯得尤為突出。

3化療

卵巢上皮性癌對化療較敏感，即使已有廣泛轉移也能取得一定療效。除經過全面分期手術的ⅠA期和ⅠB期且組織學分級為G1的患者不需要化療外，其他均需要化療。常用化療藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇、環磷酰胺、依托泊苷等。多采用以鉑類為基礎的聯合化療，其中鉑類聯合紫杉醇為金標準一線化療方案。對于卵巢上皮性癌化療的療程數，目前大多數學者認為6～8次即可，隨著新輔助化療在卵巢癌患者中的應用，新輔助化療療程數是否應該計入化療療程數內，換言之，新輔助化療的患者術后輔助化療療程數是否可以相應縮短，仍不得而知[10]。目前最常用的兩種化療方案是腹腔化療方案和靜脈化療方案。腹腔化療可以與腫瘤病灶直接接觸，明顯提高局部藥物濃度，達到殺死腫瘤細胞的目的；另外，腹腔用藥有不先經肝臟代謝、增加并延長藥物直接接觸腫瘤、干擾腹腔內環境等優點，術后可予腹腔化療，即使存在腹膜后淋巴結轉移，腹腔化療亦可通過微淋巴管的藥物吸收起到抗腫瘤作用[11]。由Armstrong等[9]發表的腹腔化療方案表明，理想的腫瘤細胞減滅術可使Ⅲ期的患者，得到最長的中位生存時間(65.6個月)。值得一提的是，腹腔化療方案不僅只是腹腔化療藥物放置，也有化療藥物靜脈給藥，所以，是可以治療全身疾病的一種化療方案。但是，目前何種化療方案最佳尚無定論。另外，對于綜合化療對肝、腎等重要臟器產生的不良反應，多數學者認為應考慮化療個體化。近10年來，卵巢癌“二元論”學說的提出，使學者們對卵巢癌的組織起源得以重新認識，卵巢癌不再是單一疾病，而是有著明顯異質性，有著不同分子分型與臨床病理特征的疾病群[12]。卵巢癌組織起源的異質性，有可能解釋了臨床工作上遇到的治療問題，比如：卵巢癌化療敏感性存在很大的異質性，低級別漿液性癌對鉑類藥物及紫杉醇的耐藥性顯著高于高級別漿液性癌，而低級別漿液性癌對高級別漿液性癌耐藥率高的依托泊苷和多柔比星敏感等[13]。換言之，卵巢癌“二元論”學說的提出，使針對不同類型的個體化卵巢癌化療方案進一步完善。

4腹腔鏡技術在卵巢癌診治中的應用

腹腔鏡手術視野清晰，可全面探視盆腔、腹腔內臟器，直接近距離放大觀察病灶，對在開腹手術中難以觀察的區域(如直腸子宮陷凹、橫膈、肝臟等)也能夠一目了然。加之，腹腔鏡下電外科手術器械的應用，使大血管、神經、輸尿管等重要組織周圍的操作更加安全，使盆、腹腔內淋巴結的切除不僅不再是微創治療的障礙，反而因腹腔鏡的放大作用使術者對解剖結構的辨認更加清晰，可清掃開腹手術觸及較困難的盆腔淋巴結(例如閉孔神經下方的淋巴結，手術的微創效果不容質疑)，成為清掃淋巴結的最佳入路。再者，腹腔鏡手術有腹壁切口小、恢復快、住院時間短等優點。憑借較傳統開腹手術的眾多優點，越來越多的婦科腫瘤專家將之應用于卵巢癌，力爭通過最小的創傷獲得最大的益處。Vergote等[14]第一次報道了應用腹腔鏡幫助決定在晚期卵巢癌中是否行初次腫瘤細胞減滅術；此后，Fagotti等[15]進一步研究認為，在預測能否進行滿意的腫瘤細胞減滅術方面，腹腔鏡與開腹手術同樣可靠。目前，卵巢癌診療中腹腔鏡最常應用于兩類人群，即部分Ⅰ期患者和無法直接接受手術需要進行新輔助化學治療的Ⅲ～Ⅳ期患者[16]。近年來，已有不少學者認為，對卵巢癌腹腔鏡下行腫瘤細胞減滅術是滿意和可行的，其有著最小的術后并發癥和較好的生存率[17-18]。但是，腹腔鏡技術在卵巢癌診療中的地位和意義仍備受爭議。腹腔鏡術中導致腫瘤破裂升高分期及腹腔鏡手術術后入路切口腫瘤種植或轉移問題備受廣大學者的關注，是腹腔鏡手術在卵巢癌診療中最大阻力。相關研究報道，使用腹腔鏡治療附件腫瘤時，腫物破裂的發生率為6%～27%；但目前的證據僅表明包膜破裂和腹腔沖洗液陽性是提示無瘤生存期縮短的獨立預測因素，尚無足夠的證據來支持把兩者分開[19]。而Ⅲ～Ⅳ期患者本身即有盆腔或腹腔的轉移，即使有術中腫瘤破裂是否可通過腹腔化療彌補這一不足還有待進一步研究；再者新輔助化療后的晚期病例，對腫瘤細胞已不同程度的殺滅，是否再通過腹腔化療可以使術中腫瘤破裂更顯得微不足道，也值得進一步去探討。也有報道指出，腹腔鏡手術術后腹壁切口腫瘤轉移意味著疾病復發、預后不良，而對于晚期卵巢癌患者，因其本身復發率較高，預后欠佳，生存期短，切口腫瘤轉移的出現與否并不能明顯改變患者原本預后不良的結果[20]。綜上所述，使用綜合手段(如新輔助化療、腹腔化療等)，彌補腹腔鏡手術弊端(如術中腫瘤包膜破裂、術后腹壁切口腫瘤轉移等)，可使晚期卵巢癌患者通過微創手術治療，縮短患者術后恢復時間，并且獲得與晚期卵巢癌開腹手術患者同樣的生存時間。但腹腔鏡手術臨床應用時間短，目前尚缺乏可與開腹手術比較的大宗前瞻性研究，因而有待積累更多的臨床資料去證實。

5小結

卵巢癌臨床治療中仍存在一些問題尚未解決，隨著腹腔鏡手術、新輔助化療、腹腔化療在卵巢癌患者治療中的不斷進步與發展，卵巢癌患者的生存率雖然沒有明顯改善，但是患者的生存質量得以提高。卵巢癌發生、發展等的分子生物學研究新進展，不斷推動卵巢癌臨床治療方案的改進，從而逐步實現卵巢癌個體化治療，有望提高卵巢癌患者的生存率。另外，對于卵巢癌早期篩查指標的探索，隨著臨床檢驗學、影像學等學科的進步，希望做到卵巢癌早發現、早治療。

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Current Treatment Status of Ovarian Epithelial Carcinoma and Related HotspotsCHAITing-ting1,2,HUANGHao2. (1.GraduateSchoolofGuangdongMedicalCollege,Zhanjian524023,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,NanhaiHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Foshan528000,China)

Abstract：Early screening and effective treatment of ovarian cancer has been lacking in clinical practice,and the prognosis of the disease is also poor.The first treatment principle of epithelial oarian cancer is surgery,patients of early stage should receive comprehensive staging laparotomy,while patients of advanced stage should receive cytoreductive surgery or intermediate cytoreductive surgery,supplemented by the comprehensive treatment such as chemotherapy and radiotherapy.Clinically,there have been some problems in the treatment for ovarian cancer,such as how to define the ideal cytoreductive surgery,what impact of intermediate cytoreductive surgery on the survival of patients is,etc.Here is to make a review of the current treatment status of ovarian epithelial carcinoma and existing hotspots.

Key words：Ovarian cancer; Cytoreductive surgery; Neoadjuvant chemotherapy; Intermediate cytoreductive surgery; Laparoscopy

收稿日期：2014-08-14修回日期：2014-10-28編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.026

中圖分類號：R711.75

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1992-03