肥胖與OSAS和2型糖尿病的關系

楊雪松，朱紅霞，王敏哲

新疆醫科大學第五附屬醫院內分泌科，新疆烏魯木齊 830011

近年來隨著飲食、生活習慣的改變以及經濟發展，肥胖的發病率在逐年增多，肥胖通常會與T2DM、OSAS等并存，T2DM和OSAS已成為當前臨床的常見病和多發病。據多項調查研究顯示糖尿病的患病率為9.7%[1]，OSAS患病率為2%~4%。T2DM和OSAS二者之間是相互促進的，而肥胖可能是引起T2DM和OSAS的共同危險因素。同時肥胖引起OSAS和T2DM的機制也是復雜的，故該文對肥胖合并OSAS與2型糖尿病的關系作如下綜述。

1 肥胖與2型糖尿病

近年來，肥胖與T2DM的患病率在逐年增加，同時肥胖所致T2DM的患者越來越多。而許多橫向調查證實在同樣人群中，肥胖的發病率與糖尿病的發病率是相關聯的。在美國全國健康營養調查顯示，超重者的糖尿病發病率是正常體重的2.9倍。目前，不論是發達國家，還是發展中國家，都正在經歷著肥胖相關T2DM發病率的激增。由此可見，肥胖與T2DM的發生關系密切。

1.1 肥胖引起糖尿病的核心機制：胰島素抵抗

肥胖是引發胰島素抵抗(insulin resistance IR)的主要因素，而T2DM的主要病理基礎是IR和(或)胰島素分泌缺陷，并貫穿于整個病程的始終。隨著T2DM病情的進展，最終在肥胖和IR的個體出現胰島?細胞數量的減少和胰島功能的衰減。那么，肥胖引起IR的原因歸納如下。

1.1.1 脂肪細胞產生炎癥細胞因子引起IR 肥胖引起IR主要與脂肪組織炎性因子和炎癥信號傳導通路的激活有關。有資料[2]顯示，T2DM患者中肥胖或非肥胖者均存在不同程度的胰島素作用減弱，而肥胖和超重的T2DM患者則以IR為主，其與脂肪細胞產生的各種細胞因子TNF-a、IL-6和IL-1B等有關，這些細胞因子參與了IR的發病機制。據研究[3-4]其原因可能是肥胖狀態下，過度的脂肪堆積分泌大量的脂肪細胞因子，聚集巨噬細胞誘發炎癥，改變機體免疫環境和脂質代謝，從而促使胰島素抵抗的發生，最終導致糖尿病的發生。

1.1.2 脂肪細胞分泌的抵抗素與IR Steppan等[5]在研究胰島素增敏劑藥物作用機制時無意中發現：脂肪細胞分泌的一種新的叫抵抗素的蛋白質與胰島素抵抗有關。Steppan等[6]另一個關于抵抗素在大鼠身上作用的研究發現，抵抗素降低了胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗，表現為高血糖、高胰島素血癥。Degawa等[7]研究發現，肥胖者血清抵抗素水平明顯高于瘦者，且與體重指數、肥胖呈明顯正相關。McTernan等[8]檢測45例研究對象的不同脂肪組織中抵抗素蛋白水平和mRNA的表達，發現在腹部皮下脂肪組織中抵抗素mRNA表達、蛋白水平和大網膜里相似，但是與大腿和胸部相比其水平是高的，這也很好的解釋了腹型肥胖為何能使T2DM的患病危險提高。但目前抵抗素引起胰島素抵抗的具體機制尚不完全明確，還需大量實驗研究進一步明確。

1.2 肥胖類型與T2DM

雖然肥胖與T2DM和心血管疾病之間存在密切關聯已經明確，但實際上，一些輕微超重、甚至體重正常的個體身體脂肪分布也會發生異常，發生代謝性疾病和心血管風險增高。有研究顯示[9-10]，腹部脂肪堆積與無征兆炎癥、異常激素分泌和各種代謝障礙相關，可導致胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，促使發生T2DM，也就是說腹部脂肪堆積患者發生T2DM和心血管疾病的風險顯著增高。另一項研究[11]也顯示，無論腹型肥胖還是勻稱肥胖兩者患糖尿病的危險性均增加，但是腹型肥胖者患糖尿病的危險性高于勻稱型肥胖3倍多，即腹型肥胖與勻稱型肥胖相比更易引發糖尿病。腹型肥胖更易引起糖尿病的原因可能是腹型肥胖者腹內脂肪積聚，腹部脂肪組織為體積較大的脂肪細胞，較它處或皮下脂肪的小脂肪細胞更具有胰島素抵抗性，更易發生脂解而釋放過多的非酯化脂肪酸或游離脂肪酸，并且部分脂肪溶解增加，也使得自由脂肪酸釋放多，而自由脂肪酸在肝內轉換率的增加抑制了門靜脈對胰島素的攝取，使胰島素代謝異常，從而呈現出明顯的胰島素抵抗和高胰島素血癥，進而形成了2型糖尿病。故在一定程度上肥胖類型也決定著糖尿病的患病情況。

2 肥胖與OSAS

OSAS在成人中的患病率為2%~4%，其診斷標準[12]為每夜7 h睡眠過程中發生呼吸暫停及低通氣發作30次以上，或（Apnea-hypopnea index AHI）≥5次／h，其中呼吸暫停事件主要以阻塞性通氣障礙為主，同時可伴睡眠呼吸暫停、嗜睡、打鼾等。患有OSAS患者常表現為睡眠中反復出現的上氣道阻塞引起的反復呼吸暫停，能夠引起患者夜間反復出現低氧血癥、酸中毒、二氧化碳儲留以及胸內負壓增大等病理改變，最終引起患者主要臟器的功能和器質性病變。而肥胖是OSAS發病的危險因素，在成年肥胖患者中OSAS發病率男性為42%~48%，女性為8%~38%。現就肥胖引起OSAS的可能機制闡述如下。

2.1 內臟脂肪堆積與OSAS

內臟脂肪的過多堆積是肥胖患者伴發OSAS的一個重要危險因素之一。Grunstein等[13]研究顯示，腰圍與BMI相，腰圍可能是OSAS更好的預測因子。換言之腰圍是可以用來粗略估計內臟脂肪的指標。Shinohara等[14]對27例肥胖合并OSAS與10例肥胖不伴有OSAS的兩組患者分別進行腹內脂肪面積分析，結果顯示肥胖伴OSAS的患者內臟脂肪總面積及內臟脂肪面積與總體脂肪面積之比均較不伴OSAS者顯著增大，而且證實AHI與內臟脂肪面積正相關，即內臟脂肪面積增加，發生OSAS的機率增加，OSAS病情越嚴重。同時另一項關于對內臟脂肪分布測定的研究[15]表明，OSAS患者的內臟脂肪面積明顯高于相同BMI指數的非OSAS患者。Schafer等[16]通過線性回歸分析，表明腹內脂肪和OSAS具有相關性，同時還發現了腹部內臟脂肪堆積和胸廓內內臟脂肪之間有緊密的聯系，因此內臟脂肪組織是發生OSAS更危險的因素。

2.2 脂肪因子與OSAS

有研究表明，OSAS還與多種脂肪細胞因子有關：如瘦素、脂聯素、胰島素等。其中以瘦素影響最大，脂肪細胞分泌的瘦素是一種循環激素，其合成和釋放主要是在脂肪組織中，有控制食欲、調節體重的作用，Ip等[17]研究發現，OSAS患者體內瘦素水平顯著增高，其原因可能是：①OSAS患者本身脂肪儲量高，引起瘦素高分泌；②OSAS通過增加瘦素的抵抗性，使患者脂肪組織選擇性向心性地脂肪沉積。瘦素還具有呼吸刺激、增強交感活性等功能，可導致血管內皮損傷，加劇OSAS的全身炎癥反應和心血管事件的發生。另外脂聯素在肥胖與OSAS關系中也發揮重要作用，其可通過與受體結合后激活信號途徑預防IR的發生，而肥胖與OSAS均會導致脂聯素水平降低。OSAS影響血清脂聯素水平可能原因是OSAS最顯著的病理改變是低氧血癥，而低氧血癥與脂聯素呈負相關，同時組織缺氧會間接至交感神經活性增加，兒茶酚胺增多，其中β腎上腺素受體能明顯抑制脂聯素基因表達，導致脂聯素分泌降低。另外，OSAS可以使TNF-α水平升高，而TNF-α能顯著降低脂聯素在脂肪組織的表達，故OSAS的發生與脂聯素水平降低具有明顯相關性。

2.3 氣道形態改變與OSAS

大多數肥胖患者的頸部、咽部、舌和頜部等上氣道脂肪堆積較多引起上氣道形態的改變。核磁檢查發現，OSAS患者頸咽部水平側壁和前壁脂肪組織增多，部分患者軟腭本身脂肪組織增多，故上氣道脂肪堆積較多易引起上呼吸道相對狹窄，導致呼吸暫停和低通氣的發生。另有研究[18]指出肥胖患者胸腹壁的脂肪堆積也易引起肺容量的下降，導致咽部、合等上氣道的肌運動不協調和肌肉松弛，從而引起通氣障礙，導致OSAS的發生。此外，腹型肥胖會引起患者腹內壓增加，膈肌上抬，肺總量、氧分壓、肺活量和呼氣量明顯下降，臥位時增加氣道負荷，從而易發生阻塞性通氣功能障礙，進而引起OSAS。

3 T2DM與OSAS

隨著對糖尿病研究的深入，人們發現在T2DM患者中睡眠呼吸紊亂非常常見，并且常常表現為OSAS。West等[19]研究顯示T2DM患者中OSAS的患病率可達18%~36%，OSAS患者中糖尿病患病率更高達40%以上。OSAS與T2DM的并存率較高，其關鍵作用在于OSAS誘發IR，OSAS引起糖尿病患者IR加重和血糖穩定性受損的機制尚不明確，可能與下列因素有關：①OSAS患者無論睡眠還是清醒，都可增加交感神經系統的活性，其可能與夜間低氧有關，進而對糖代謝平衡產生破壞，通過糖原分解增加誘導糖異生引起IR。②發生OSAS時患者存在低通氣，機體組織處于缺氧環境，誘發糖無氧酵解活動增強，乳酸生成增多，經肝臟轉化為糖，促進血糖升高。近期的人群研究[20-21]發現，睡眠片斷和間歇低氧均可使胰島素敏感性下降，加重IR。③低氧和睡眠結構紊亂也可引起下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增強，引起皮質醇水平增高，進而導致胰島素抵抗的易感性。④OSAS患者體內炎性標記物水平升高，這些炎癥因子如IL-6和TNF-a可以通過增加對抗胰島素激素水平及抑制脂肪及肌肉組織對糖的攝取來影響糖代謝。此外，OSAS所導致的疲勞、嗜睡也可引起機體活動減少、脂肪堆積，最終引起肥胖，使得胰島素功能相對不足，可增加糖尿病患病風險，可能是OSAS引起糖尿病的機制。

4 肥胖與OSAS和T2DM互為因果，相互作用

多項研究證實，肥胖是T2DM的高危因素，同時也是OSAS的高危因素，而OSAS存在又會引起糖代謝的紊亂，OSAS的存在也會導致體重的增加。T2DM患者常伴有肥胖，肥胖患者多存在下頜及咽周脂肪異常蓄積，引起氣道塌陷，氣道阻力增加，引起肺有效通氣量下降,進而引起OSAS；同時肥胖也可使胰島素受體數量減少，胰島素敏感性下降，引起IR，最終引起糖耐量降低和糖尿病的發生。另外T2DM患者本身內源性胰島素產生、釋放與協調功能受阻，影響上氣道擴張，易引發OSAS；OSAS患者因低氧引起體液內分泌紊亂，會導致動脈氧分壓及二氧化碳分壓相互作用調節紊亂，進而導致T2DM中OSAS發病率增高。

綜上所述，肥胖是OSAS與T2DM的共同高危因素，OSAS可引起糖代謝的紊亂，隨著OSAS病情的加重，糖耐量減低和IR也隨之加重，肥胖存在更為嚴重的IR、糖脂代謝紊亂，更易發展為T2DM，肥胖、T2DM、OSAS三者似乎是相伴相隨的。

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