2型糖尿病胰島素治療的研究新進展

孫娟江蘇省南京市鼓樓區華僑路社區衛生服務中心，江蘇南京 210005

2型糖尿病胰島素治療的研究新進展

孫娟
江蘇省南京市鼓樓區華僑路社區衛生服務中心，江蘇南京 210005

胰島素一直以來被認為是治療2型糖尿病最后的治療方案，胰島素的啟用被理解為是病情嚴重惡化或其他藥物治療方案失敗后的不得已之選，而最新的指南推薦胰島素尤其是基礎胰島素作為糖尿病早期的治療方案，且越來越多的研究表明胰島素在糖尿病治療中具有其它降糖藥無法替代的作用。由于多數患者對啟用胰島素有諸多顧慮，那么研發符合患者個體化需求的胰島素將大大提高患者對該類藥物的接受度和依從性。

胰島素；2型糖尿病；研究進展

糖尿病是由多種病因引起的機體胰島素缺乏和(或)胰島素生物作用障礙導致的一組以長期高血糖為主要癥狀的代謝綜合征，它已成為全球性嚴重威脅人類健康的主要慢性疾病之一[1]。 在眾多糖尿病治療藥物中，胰島素在糖尿病的治療中具有不可取代的作用和地位，是當前最有效的藥物之一，而其應用在臨床治療和患者中都存在有一定的誤解，傳統的觀點認為胰島素治療意味著病情加重或惡化，一旦醫生提出需要使用胰島素治療時，多數患者在心理上難以接受進而出現拒絕使用的情況，另外，胰島素的用藥方式復雜、低血糖風險、增加體重等因素也很大程度上影響了患者的依從性。一直以來，胰島素被作為生活方式干預、鍛煉以及口服降糖藥等方式治療失敗后的不得已之選。然而，近年來隨著對糖尿病病理生理研究的深入，人們對胰島素的作用有了深入的了解，2007年版美國糖尿病學會(ADA)指南及2006年ADA/歐洲糖尿病研究學會(EASD)共識將胰島素的使用時間前移，明確提出盡早使用基礎胰島素治療的觀點[2]。2型糖尿病是一種不斷進展的疾病，胰島β細胞的功能衰退是一個復雜的過程，患者及早采用胰島素治療可使受損β細胞“充分休息”，并糾正葡萄糖毒性，從而保護部分胰島細胞功能，并使患者獲得較好預后[3]，胰島素治療也隨之受到越來越多的重視，該文將對近年來較受關注幾個胰島素產品的臨床研發的研究進展進行詳細介紹,現報道如下。

1 新一代超長效基礎胰島素德谷胰島素(degiudec)

長效人胰島素類似物具有恒速釋放入血，作用時間長，吸收穩定，重復性好的特點，藥效學與胰島素泵相似，可提供穩定的胰島素濃度，不僅能有效控制空腹血糖，且較少引起血糖波動及夜間低血糖，因而是較理想的基礎胰島素劑型[4]。我們在臨床常見的長效胰島素為甘精胰島素(giargine)和地特胰島(detemir)：甘精胰島素由Aventis公司研發，其結構中存在鋅子，能增加胰島素六聚體的穩定性，作用時間長，峰濃度低，持續時間長達24 h[5]。地特胰島素由Novo Nordisk公司研發，為中性可溶性液體，以六聚體形式存在，皮下注射后稀釋和擴散緩慢，以極其緩慢的速度釋放進入血液，并可與血漿或體液中的白蛋白結合，蛋白結合率為99%，只有與白蛋白分離后的游離胰島素才能與受體結合發揮作用，其與胰島素受體的結合延遲，半衰期延長，在低劑量<0.2 U/kg-1時，作用持續時間大約14 h，當使用較高劑量時，接近24 h[5]。目前最新研發的一種長效胰島素為德谷胰島素(degiudec)同樣由Novo Nordisk公司研發，近期于2012年10月在日本上市，批準治療1～2型糖尿病，德谷胰島素是在人胰島素的基礎上去掉B30位的蘇氨酸，并通過1個L-γ-谷氨酸連接子將1個16碳脂肪二酸連接到B29位賴氨酸上獲得的一種超長效的基礎胰島素類似物[6]。研究表明，德谷胰島素具有超過24 h的穩態濃度(兩次注射之間)，其半衰期為24.5 h，約相當于甘精胰島素的2倍。長半衰期使德谷胰島素藥代動力學曲線平坦并使其在間隔24 h以上的兩次注射之間保證了24 h的穩定濃度[7]，又被成為超長效胰島素。此外，一項對比研究表明德谷胰島素每日1次使用與甘精胰島素相比，在相似的血糖控制情況下能夠減少低血糖的發生[8]，而其藥代動力學特點使其可能以每周3次的方式應用，在相似的劑量下，每周3次的德谷胰島素與每日1次的甘精胰島素治療和地特胰島素在血糖控制和低血糖發生方面是相似的，但減少了注射次數，有助于提高患者的依從性。

2 新型超速效胰島素

速效胰島素能夠迅速吸收起效，一般在餐前服用來限制餐后高血糖，是一類快速起效的人胰島素類似物，其在發揮作用時盡可能的模擬人生理胰島素釋放，目前臨床上常見的速效胰島素有：諾和銳 (門冬胰島素)，優泌樂(賴脯胰島素)、速秀霖(國產賴脯胰島素)。據悉，近期Novo Nordisk公司正在研發一種“超速效胰島素”，這類胰島素其實是一種更為速效的門冬胰島素，現已經進入III期臨床，試驗將比較這種“超速效胰島素”與傳統門冬胰島素在1型糖尿病患者基礎-餐時治療方案中的作用效果，以及兩者在與二甲雙胍聯用降低2型糖尿病患者餐時血糖的效果。與現有的短效胰島素相比，這種新型的“超速效胰島素”因其更快的起效速度將有望更好模擬體內生理的情況下胰島素釋放反應。

另一種正在研發中的 “超短效胰島素”被命名為“BIO123”，這種“超速效胰島素”是一種重組人胰島素，輔料中硫酸鎂的加入使得藥物的吸收得到改善，并且減少了注射部位的不良反應。現該藥正處在II期臨床階段，且已證實其吸收速度快于現有的賴脯胰島素。

3 聚乙二醇化的賴脯胰島素（LY2605541）

聚乙二醇化技術的發展，通過聚乙二醇化對蛋白質進行修飾很大程度上改善了蛋白多肽類藥物易引起人體免疫反應和在體內半衰期短的問題，這項技術同樣被應用在新型胰島素的研發之中。外源性胰島素普遍腎小球清除率高，在體內半衰期短的問題，而近期研發的聚乙二醇化的賴脯胰島素有望在改善這些問題上做出巨大貢獻。聚乙二醇化的賴脯胰島素是一種新型的胰島素，它是賴脯胰島素B鏈的第28位的賴氨酸與一個20KDa的聚乙二醇鏈通過共價鍵結合，從而產生一個更大的分子結構而制成。聚乙二醇化改變了賴脯胰島素在體內的組織分布，使賴脯胰島素吸收延遲，并且降低了腎臟清除率，聚乙二醇化使得賴脯胰島素在體內的作用時間延長了36 h以上[9-10]。此外，聚乙二醇化使得賴脯胰島素體積結構增加，從而可能減少其向外圍組織如脂肪組織的轉運，這也有望降低胰島素治療中引起患者體重增加的副作用，這一點也已在II期臨床試驗中得到證實。研究還發現，聚乙二醇化賴脯胰島素相比于甘精胰島素，前者持續時間更長且變異性更低[10-11]。目前，關于聚乙二醇化賴脯胰島素的III期臨床試驗正在進行之中

4 添加透明質酸胰島素

將胰島素與重組人透明質酸結合是進一步增加胰島素吸收速度的一個重要方法[12]，透明質酸酶可以通過暫時性地打破間質障礙加速聯合用藥分子的分散和吸收，重組人透明質酸酶與賴脯胰島素、人胰島素、門冬胰島素、賴脯胰島素或賴谷胰島素分別結合的研究表明，重組人透明質酸的加入均使上述胰島素起效增快，兩者結合產生了“超速效胰島素”，這也在健康志愿者試驗中得到了證實，另外，透明質酸的加入還降低了胰島素的變異性[13]。

綜上所述，胰島素在糖尿病的治療中發揮著越來越重要的作用，近年來胰島素的開發研究取得了驚人的進步，新型胰島素產品不斷涌現，未來的胰島素將更加能提高患者依從性，減輕病人注射用藥的痛苦，也將可以更有效地控制糖尿病病情，減少并發癥，提高糖尿病人的生活質量。

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New Progress in the Study of Type 2 Diabetes with Insulin Treatment

SUN Juan
Gulou District of Nanjing city Jiangsu Province Huaqiao Community Health Service Center,Nanjing，Jiangsu Province，210005 China

Insulin has long been considered the final treatment for type 2 diabetes,and insulin is understood to be an alternative to the failure of the disease or other drugs,and the latest guidelines suggest that insulin is an early treatment for diabetes.Since most patients have many concerns about the opening of the insulin,then the development of patients with individualized needs of insulin will greatly improve the patient's acceptance and compliance.

Insulin;Type 2 diabetes;Research progress

R259

A

1672-4062（2015）10（a）－0078-03

2015-07-07）

孫娟（1975.7-）,江蘇揚州人，本科，主管藥師,研究方向：藥學