中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)熱伴呼吸綜合征傳染病的Metal分析

李繼科，劉 勇，王玥蓮（通訊作者），葉 慶，劉亞玲，陳 紅，周曉飛，羅東霞，曾義嵐，劉大鳳，高 峰，李悅琳

（成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，四川成都 610066）

中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)熱伴呼吸綜合征傳染病的Metal分析

李繼科，劉 勇，王玥蓮（通訊作者），葉 慶，劉亞玲，陳 紅，周曉飛，羅東霞，曾義嵐，劉大鳳，高 峰，李悅琳

（成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，四川成都 610066）

評(píng)價(jià)中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)熱伴呼吸綜合征傳染病的療效和安全性。參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的要求，采取主題詞檢索與自由詞檢索結(jié)合、機(jī)檢和手工檢索結(jié)合的方式，檢索中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)熱伴呼吸綜合征傳染病的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)（以SARS（嚴(yán)重急性呼吸綜合征）、人感染高致病性禽流感、流行性感冒、甲型H1N1流感為代表），對(duì)其進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估、數(shù)據(jù)提取和分析，客觀評(píng)價(jià)其療效和安全性。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：機(jī)檢Pubmed、Cochrane中心數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)、CBM、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，手工檢索相關(guān)中醫(yī)藥核心期刊和學(xué)術(shù)會(huì)議論文。

發(fā)熱伴呼吸綜合征；傳染病；中醫(yī)藥；中西醫(yī)結(jié)合；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；研究方案

發(fā)熱伴呼吸綜合征傳染病主要通過(guò)空氣飛沫傳播而引起，其傳染性強(qiáng)﹑傳播速度快﹑病死率高，社會(huì)危害極大，已成為備受世界各國(guó)關(guān)注和迫切需要解決的問(wèn)題。世界衛(wèi)生組織[1]在《應(yīng)對(duì)大流行性流感戰(zhàn)略行動(dòng)計(jì)劃》中指出：“流感大流行的威脅對(duì)所有國(guó)家來(lái)說(shuō)都是一個(gè)嚴(yán)峻的問(wèn)題，而采取措施預(yù)防大流行或減輕其后果同樣是所有國(guó)家的共同責(zé)任。21 世紀(jì)的首次流感大流行對(duì)全世界人類健康﹑對(duì)現(xiàn)有發(fā)展計(jì)劃的存亡以及全球經(jīng)濟(jì)的繁榮所造成的影響將是嚴(yán)酷的，估計(jì)在大流行發(fā)生的第一年，損失即可達(dá)到約8000億美元。”

引起發(fā)熱伴呼吸綜合征的疾病病種多，曾經(jīng)出現(xiàn)的流感﹑SARS﹑人感染高致病性禽流感等，幾乎覆蓋了全球大部地區(qū)[2]，至2009年12月13日全世界超過(guò)208個(gè)國(guó)家報(bào)道明確診斷的甲型H1N1流感，死亡過(guò)萬(wàn)，對(duì)人類造成的損失極大。隨著各項(xiàng)措施的加強(qiáng)，發(fā)熱伴呼吸綜合征疾病的疫情有所控制，但在諸多因素影響下，其未來(lái)發(fā)展模式卻難以掌握，而隨著未知傳染病的不斷出現(xiàn)，如不采取積極的應(yīng)急防控策略，一旦發(fā)生暴發(fā)流行，將給社會(huì)和國(guó)家造成大量的人員傷亡及經(jīng)濟(jì)損失，不利于社會(huì)的穩(wěn)定發(fā)展。

1 西醫(yī)治療的現(xiàn)狀和局限性

發(fā)熱伴呼吸綜合征傳染病的病原體以病毒為主，西醫(yī)治療以抗病毒﹑抗感染﹑對(duì)癥支持治療為主，但由于受到抗病毒藥物的品種和數(shù)量有限﹑疫苗研制周期長(zhǎng)和生產(chǎn)工藝較為脆弱以及一些技術(shù)性問(wèn)題等的限制，努力開(kāi)辟新的途徑防治發(fā)熱伴呼吸綜合征傳染病已迫在眉睫。

發(fā)現(xiàn)新型化學(xué)單體藥難度越來(lái)越大，發(fā)達(dá)國(guó)家已逐步重視從植物藥中開(kāi)發(fā)新藥。戎文慧等[3]調(diào)查到2007-2010年世界主要國(guó)家40家中藥研發(fā)企業(yè)均有產(chǎn)品上市，美國(guó)FDA已接受過(guò)286個(gè)植物藥申請(qǐng)，包括試驗(yàn)用新藥申請(qǐng)和臨床前申請(qǐng)，其中單味草藥占1/3，復(fù)方占2/3，申請(qǐng)數(shù)量逐年遞增，以抗病毒的適應(yīng)證最多。美國(guó)學(xué)者從150余種植物提取物中，發(fā)現(xiàn)20余種含顯著抗流感物質(zhì)；保加利亞發(fā)現(xiàn)紅花老鶴草多酚復(fù)合物可抑制流感病毒；俄羅斯從獨(dú)活植物果實(shí)揮發(fā)油中發(fā)現(xiàn)抗甲流病毒有效成分。

2 中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和存問(wèn)題

傳染病屬于中醫(yī)“疫病”范疇，自古以來(lái)，中醫(yī)藥治療“疫病”已積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)藥在治療疾病中，注重人體的整體觀，根據(jù)具體病情，分別采用扶正﹑祛邪﹑扶正祛邪并用等方法，在不同時(shí)期，不同階段，各有側(cè)重，從多環(huán)節(jié)﹑多層次﹑多靶點(diǎn)達(dá)到抑制病原體﹑提高免疫功能等目的，從而有效控制疾病發(fā)展，促進(jìn)機(jī)體功能的恢復(fù)。特別是在新發(fā)的病毒性傳染性呼吸道疾病的治療中，有著明顯的治療優(yōu)勢(shì)，如2003年的SARS﹑2009年的甲型H1N1流感，中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療具有降低病死率﹑縮短發(fā)熱時(shí)間﹑縮短癥狀持續(xù)時(shí)間﹑減輕肺部炎癥﹑減少繼發(fā)真菌感染等作用，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4-10]。

以流行性感冒為例，該病屬中醫(yī)外感熱病，治療原則為扶正祛邪，即通過(guò)抗病毒﹑增強(qiáng)機(jī)體免疫力抗流感。中藥是通過(guò)阻斷病毒增殖過(guò)程的吸附﹑穿入﹑復(fù)制﹑成熟中的某一環(huán)節(jié)而直接抑制病毒，并通過(guò)提高機(jī)體免疫功能間接抑制病毒[4]。目前對(duì)抗流感中藥成分及機(jī)制研究較清楚的有兩類：（1）多酚類物質(zhì)。證明其可抑制流感病毒蛋白質(zhì)和RNA合成，同時(shí)也可抑制流感病毒的吸附。（2）黃酮類物質(zhì)。機(jī)制是抑制流感病毒唾液酸酶的活性和抑制膜融合。目前對(duì)單味藥已能提取有效成分。復(fù)方組方多，研究起來(lái)較復(fù)雜。抗流感病毒單味中藥和復(fù)方多以清熱解毒藥為主，但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎法預(yù)防呼吸道病毒感染有確切療效，養(yǎng)陰生津方也有良好抗病毒﹑調(diào)節(jié)免疫作用，說(shuō)明抗流感中藥不是只有清熱解毒藥[5]。

但是，目前中醫(yī)藥治療的研究大多是回顧性資料，缺乏中醫(yī)藥﹑中西醫(yī)結(jié)合救治的循證醫(yī)學(xué)和動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)。在研究中也存在臨床設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)﹑療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一﹑宏觀定性指標(biāo)多﹑微觀定量指標(biāo)少等問(wèn)題，研究質(zhì)量不高，缺乏多中心﹑大樣本的研究，重復(fù)性差，難以得到醫(yī)學(xué)界的公認(rèn)和臨床推廣使用。

因此，為科學(xué)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥﹑中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)熱伴呼吸綜合征疾病的療效和安全性，并為其下一步的研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，我們擬對(duì)中醫(yī)藥﹑中西醫(yī)結(jié)合治療發(fā)熱伴呼吸綜合征疾病的臨床研究進(jìn)行一系統(tǒng)評(píng)價(jià)，主要對(duì)具有代表性的SARS（嚴(yán)重急性呼吸綜合征）﹑人感染高致病性禽流感﹑流行性感冒﹑甲型H1N1流感四種疾病的研究進(jìn)行分析。

3 檢索策略

采取主題詞檢索與自由詞檢索結(jié)合的方式。

3.1 檢索詞

中醫(yī) 中藥 中醫(yī)藥 中西醫(yī) SARS嚴(yán)重急性呼吸綜合征非典 非典型肺炎 人感染高致病性禽流感 流行性感冒 甲型H1N1流感

3.2 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)

Pubmed﹑Cochrane中心數(shù)據(jù)庫(kù)﹑Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)﹑CBM﹑CNKI﹑萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限：從建庫(kù)至2015年6月。

3.3 手工檢索

《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》《中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)》《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志》《中醫(yī)雜志》《新中醫(yī)》《中草藥》《時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥》《北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》《遼寧中醫(yī)雜志》《南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》《中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志》《中華中醫(yī)藥雜志》相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議論文。檢索時(shí)限：從創(chuàng)刊至2015年6月。

3.4 檢索語(yǔ)種

檢索語(yǔ)種有中文﹑英文。

4 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

4.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)藥﹑中西醫(yī)結(jié)合治療SARS（嚴(yán)重急性呼吸綜合征）﹑人感染高致病性禽流感﹑流行性感冒﹑甲型H1N1流感的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

4.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）無(wú)明確診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)，組間均衡性差；（3）沒(méi)有療效指標(biāo)或缺乏規(guī)范的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；（4）干預(yù)措施不一致：如中藥處方辨證加減；（5）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

5 研究對(duì)象

5.1 受試者

SARS（嚴(yán)重急性呼吸綜合征）﹑人感染高致病性禽流感﹑流行性感冒﹑甲型H1N1流感患者，年齡﹑種族﹑地區(qū)不限。

5.2 干預(yù)措施

試驗(yàn)組和對(duì)照組的基礎(chǔ)治療應(yīng)一致，針對(duì)重癥患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組的西醫(yī)治療應(yīng)一致（如抗病毒藥物﹑抗菌素﹑生物制品﹑器官功能支持治療等）。試驗(yàn)組干預(yù)措施：（1）中醫(yī)理論指導(dǎo)辨證施治的單味中藥﹑中藥復(fù)方治療；（2）中成藥；（3）不包括單純植物提取物；（4）不包括其他民族傳統(tǒng)醫(yī)藥。對(duì)照組干預(yù)措施不包括上述試驗(yàn)組治療措施。

5.3 結(jié)局指標(biāo)

（1）主要結(jié)局指標(biāo)：①輕癥患者的退熱時(shí)間﹑癥狀緩解時(shí)間﹑并發(fā)癥發(fā)生率﹑重癥轉(zhuǎn)化率；②重癥患者的病死率﹑生存時(shí)間﹑并發(fā)癥發(fā)生率﹑病原體轉(zhuǎn)陰時(shí)間。

（2）次要結(jié)局指標(biāo)：影像學(xué)變化；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如血?dú)夥治雯p血常規(guī)﹑肝腎功﹑紅細(xì)胞沉降率﹑血凝﹑CRP﹑免疫學(xué)指標(biāo)等）；急性生理學(xué)評(píng)分APACHE II/III；住院時(shí)間；器官功能支持治療方法的使用時(shí)間（如呼吸機(jī)﹑CRRT的使用時(shí)間等）；臨床癥狀﹑體征的改善情況；生命質(zhì)量；不良反應(yīng)。

（3）安全性指標(biāo)：不良事件發(fā)生率及類型﹑臟器功能損害﹑藥物過(guò)敏反應(yīng)。

6 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法

6.1 文獻(xiàn)篩選

由兩人同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行臨床試驗(yàn)的鑒定和選擇，任何分歧將通過(guò)討論或第三者仲裁來(lái)解決。

6.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩人同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，任何分歧將通過(guò)討論或第三者仲裁來(lái)解決。

納入臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量將根據(jù)Cochrane手冊(cè)的要求進(jìn)行評(píng)估，包括：隨機(jī)分配方法﹑隨機(jī)方案隱藏﹑盲法﹑退出或失訪病例數(shù)及原因。采用Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，記分為1～7分：1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

6.3 數(shù)據(jù)提取和分析

由兩名人員獨(dú)自按照設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，從每一個(gè)納入的臨床試驗(yàn)中提取出以下資料和數(shù)據(jù)：作者及年份，設(shè)計(jì)及方法學(xué)，患者年齡﹑性別﹑所在地區(qū)，病情嚴(yán)重程度，基線水平，隨機(jī)分配例數(shù)，失訪例數(shù)，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)及對(duì)照的措施和療程，結(jié)局事件（主要結(jié)局指標(biāo)﹑次要結(jié)局指標(biāo)和安全性指標(biāo)）。

數(shù)據(jù)分析采用RevMen 5.0軟件包進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，連續(xù)變量則用權(quán)重均差（WMD）表示，兩者都將給出95%置信區(qū)間（CI）。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果未出現(xiàn)異質(zhì)性時(shí)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若臨床異質(zhì)性明顯，則對(duì)資料分別描述。

敏感性分析按照以下幾點(diǎn)進(jìn)行：排除不恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)隱藏臨床試驗(yàn)；排除方法學(xué)質(zhì)量較低的臨床試驗(yàn)。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并對(duì)納入文獻(xiàn)試驗(yàn)偏倚進(jìn)行討論。

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R56

B

1002-2376（2015）12-0101-03

“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2012ZX10004301-002）；四川省衛(wèi)生廳2013年度課題（130432）

2015-10-29