中性粒細胞/淋巴細胞比率對細菌性膿毒癥病情的評估

馮超，馬曉迪，褚云卓，康輝，崇巍

（中國醫科大學1.附屬第一醫院急診科，沈陽 110001；2.附屬盛京醫院急診科，沈陽 110004；3.附屬第一醫院檢驗科，沈陽 110001）

中性粒細胞/淋巴細胞比率對細菌性膿毒癥病情的評估

馮超1，馬曉迪2，褚云卓3，康輝3，崇巍1

（中國醫科大學1.附屬第一醫院急診科，沈陽 110001；2.附屬盛京醫院急診科，沈陽 110004；3.附屬第一醫院檢驗科，沈陽 110001）

目的研究中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLCR）對細菌性膿毒癥病情嚴重程度的評估價值。方法回顧研究2013年7月到2013年9月于中國醫科大學附屬第一醫院就診的138例血培養陽性的細菌性膿毒癥病例。計算患者的急診科膿毒癥相關病死率（MEDS）評分，根據MEDS評分將其分為高死亡風險組和中/低死亡風險組。對患者年齡、性別及首次靜脈血白細胞計數、NLCR、血紅蛋白、血小板、血尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶、總膽紅素、白蛋白、血糖、腦鈉肽、凝血酶原時間、國際標準化比值、活化部分凝血活酶時間、D-二聚體、血清鉀離子、鈉離子及氯離子水平與MEDS評分死亡風險的關系進行統計學分析。結果單因素分析結果顯示高死亡風險組的顯著高于中/低死亡風險組NLCR［9.9（4.245～21.58）vs 6.325（3.01～11.74），P=0.037］。Logistic回歸多因素分析表明NLCR（β=0.427，OR=1.532，P=0.033）、血紅蛋白（β=-0.221，OR=0.802，P=0.026）、總膽紅素（β=0.082，OR=1.085，P=0.041）為MEDS評分高死亡風險的獨立危險因素。對獨立危險因素繪制受試者工作曲線，NLCR、總膽紅素和血紅蛋白的曲線下面積分別為0.646、0.594和0.213，當NLCR的截斷值為16.89時，敏感度為0.33，特異度為0.90。結論NLCR可作為急診預測細菌性膿毒癥病情嚴重性的特異指標。

細菌性膿毒癥；急診科相關病死率評分；中性粒細胞/淋巴細胞比率

膿毒癥是由感染引起的全身系統性有害宿主反應，可發展為嚴重膿毒癥和膿毒性休克。嚴重膿毒癥和膿毒性休克是影響人類的主要健康問題，每年全球有數百萬患者感染此病，其中1/4或更多的患者死亡，且發病率仍在不斷上升。在膿毒癥中，細菌性膿毒癥占主要地位，且其死亡率高達30%［1～5］。目前用于診斷細菌性膿毒血癥的經典方法［6］有血細菌培養、白細胞計數，中性粒細胞計數C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等［7］，新興的方法有腎上腺髓質素（adrenomedullin，ADM）［8］、可溶性尿激酶纖維蛋白溶解酶原激活劑受體（the soluble form of the urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）［9～11］等。然而，用于評估細菌性膿毒癥病情的實驗室指標不多，其中PCT對細菌性膿毒癥患者病情有一定評估價值［12］，但其檢驗耗時較長，對于急診評估細菌性膿毒癥不夠及時。2012膿毒癥國際指南［13］要求，應在3 h內對嚴重膿毒癥進行積極治療，因此急診亟需能夠快速獲得的用于評估細菌性膿毒癥病情的指標。急診對細菌性膿毒癥病情的全面、準確評估可以利用全身性感染相關性器官功能衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）［14］和急診科膿毒癥相關病死率（mortality in emergency department sepsis，MEDS）評分，但上述評分系統需要較多指標，因此使用起來不夠便捷。近來，文獻報道中性粒細胞/淋巴細胞比率（neutrophil lymphocyte count ratio，NLCR）對細菌性膿毒癥有一定識別作用，該指標從血常規就可以獲得，因此NLCR適用于急診識別細菌性膿毒癥［15］。膿毒癥時，因骨髓受刺激使中性粒細胞釋放增加，同時中性粒細胞凋亡減慢，導致外周血中性粒細胞細胞計數增多，發揮吞噬病原微生物的作用，并且釋放生物活性物質（蛋白水解酶、花生四烯酸代謝產物、活性氧族和細胞因子等）以增強機體清除病原微生物的能力［16，17］。淋巴細胞由淋巴器官產生，是機體免疫應答的重要細胞成分。生理情況下，淋巴細胞處于動態平衡及相互反饋調節狀態，其計數的改變反映機體免疫功能的改變［18，19］。細菌性膿毒癥患者發生免疫失衡，表現為淋巴細胞計數減少。淋巴細胞計數減少也出現在嚴重創傷、大手術等全身炎性反應［20］。有研究者在擇期結直腸手術、急腹癥手術、重度膿毒癥的前后對比中性粒細胞與淋巴細胞計數的變化，提出NLCR可作為評估全身炎性反應和嚴重應激反應的生物學指標。Loonen等［21］研究發現NLCR可作為細菌性膿毒癥的診斷指標。那么，NLCR是否還可以用于評估細菌性膿毒癥的病情，目前尚未見報道。本研究擬研究NLCR與細菌性膿毒癥病情的相關性，探討NLCR是否可用來評估細菌性膿毒癥的嚴重程度。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2013年7月至2013年9月于中國醫科大學附屬第一醫院血細菌培養結果陽性的細菌性膿毒癥患者，共計138例，其中，男77例，女61例，年齡23～95歲。細菌性膿毒癥的診斷標準：血細菌培養真陽性加全身炎性反應綜合征4項中至少2項：（1）發熱（＞38.3℃）或低體溫（＜36.0℃）；（2）呼吸頻率＞20次/min或二氧化碳分壓＜32 mmHg；（3）心率＞90次/min；（4）白細胞＞12 000/dL或＜4 000/dL或＞10%不成熟桿狀核。納入患者中，大腸埃希菌28例、肺炎克雷伯菌19例、鮑曼不動桿菌13例、表皮葡萄球菌9例、金黃色葡萄球菌8例、洛菲不動桿菌6例、馬耳他（羊）布魯菌6例、人葡萄球菌6例、溶血葡萄球菌4例、屎腸球菌4例、產酸克雷伯菌3例、惡臭假單胞菌3例、類白喉棒狀桿菌3例、洋蔥伯克霍爾德菌3例、陰溝腸桿菌3例、產單核細胞李斯特菌2例、草綠色鏈球菌2例、鉛黃腸球菌2例、銅綠假單胞菌2例、不解糖消化鏈球菌1例、產氣腸桿菌1例、腸膜明串珠菌1例、多形擬桿菌1例、糞腸球菌1例、科氏葡萄球菌1例、類產堿桿菌1例、溶血不動桿菌1例、嗜水氣單胞菌1例、食酸叢毛假單胞菌1例、沙門菌腸炎血清型1例、植生克雷伯菌1例。

排除標準：血細菌培養可疑假陽性者，如培養出凝固酶陰性的葡萄球菌、棒狀桿菌、芽孢桿菌（排除炭疽桿菌）、丙酸桿菌、微球菌屬、草綠色鏈球菌、腸球菌屬或產氣莢膜梭菌，需氧瓶或厭氧瓶單瓶陽性者［22］，共計145例。

1.2 方法

1.2.1 檢驗指標：年齡，性別，及首次的靜脈血白細胞（white blood cell，WBC），NLCR，血紅蛋白（hemoglobin，HGB），血小板（platelet，PLT），血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），肌酐（creatinine，Cr），谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT），總膽紅素（total bilirubin，TBIL），白蛋白（albumin，ALB），凝血酶原時間（prothrombin time，PT），國際標準化比值（INR），活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），D-二聚體（D-dimer，DD），血糖（glucose，GLU），腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），鉀離子（potassium，K+），鈉離子（sodium，Na+），氯離子（chlorine，Cl-）。

1.2.2 MEDS評分分級［23］：收集入選患者的數據，包括：年齡，是否居住老人護理院，白細胞計數，血小板計數，是否存在終末期疾病，如轉移性腫瘤或者快速致命性疾病，下呼吸道感染的證據（胸片或CT證實），呼吸頻率或者血氣分析結果，血壓及意識狀態，計算MEDS評分。將MEDS評分分值＜13者歸入MEDS評分中/低死亡風險組，分值≥13者歸入MEDS評分高死亡風險組。

1.3 統計學方法

數據輸入Excel 2003數據庫，采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）表示，組間比較非參數秩和檢驗；計數資料的組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸；P＜0.05為差異有統計學意義。繪制受試者工作曲線（ROC），得出曲線下面積、截斷值、敏感度、特異度、95%可信區間，并對ROC曲線下面積進行Pairwise檢驗。

2 結果

2.1 MEDS評分高死亡風險組和中/低死亡風險組間各項指標的單因素分析

MEDS評分高死亡風險組和中/低死亡風險組急診病死率分別為63.6%和7.4%，2組間差異顯著（P=0.011）。高死亡風險組與中/低死亡風險組的年齡、NLCR、HGB、PLT、BUN、TBIL、ALB、PT、INR、APTT、D-D、Cl-存在顯著差異。見表1。

表1 MEDS評分分組單因素分析Tab.1 Univariate analysis between MEDS score groups

2.2 MEDS評分高死亡風險的Logistic回歸多因素分析

NLCR、HGB、TBIL是MEDS評分高死亡風險組的獨立危險因素，NLCR、HGB、TBIL的OR值分別為1.532、0.802、1.085。見表2。

2.3 MEDS評分高死亡風險獨立危險因素的ROC曲線

將MEDS評分高死亡風險獨立危險因素NLCR、HGB和TBIL繪制ROC曲線，曲線下面積由大到小分別為：NLCR（0.646）、TBIL（0.594）及 HGB（0.213）。當NLCR的截斷值為16.89時，靈敏度與特異度分別為33.0%和90.0%。見圖1和表3。

將得到的ROC曲線下面積進行Pairwise檢驗，進一步明確不同分析因素ROC曲線下面積之間是否存在顯著性差異。結果顯示：MEDS高死亡風險因素之間ROC曲線下面積無統計學差異（P= 0.56）。

表2 MEDS評分高死亡風險組logistic多因素分析Tab.2 Logistic regression multivariate analysis of MEDS high risk death

3 討論

圖1 MEDS評分高死亡風險組獨立危險因素的ROC曲線Fig.1 ROC of the independent risk factors of MEDS high risk death

表3 MEDS評分高死亡風險獨立危險因素NLCR、TBIL、HBG的曲線下面積、截斷值、靈敏度、特異度及95%可信區間Tab.3 The area under ROC，cut?off，sensitivity，specificity and 95%confidence interval of independent risk factors of MEDS high risk death

細菌性膿毒癥病死率高，發病率逐年升高，屬急診常見急癥［24］，對其病情的評估主要基于MEDS評分、SOFA評分及APACHEⅡ評分。目前用于評估細菌性膿毒癥嚴重程度的生物標記物不多，快捷的生物標志物便于急診對其進行快速評估，及時啟動救治措施，改善患者的預后，提高存活率。前瞻性研究發現在患者術后的膿毒癥以及膿毒癥休克時出現淋巴細胞減少。有研究深化了對成人急性細菌性膿毒癥中淋巴細胞減少的認識，發現淋巴細胞計數與菌血癥關聯性很強。在隨后的研究中，發現中性粒細胞聯合淋巴細胞或是單獨淋巴細胞計數在預測菌血癥方面優于CRP［6］。Goodman等［20］最初嘗試應用NLCR預測闌尾炎，發現NLCR較WBC更為敏感，Zahorec等［15］則發現NLCR與ICU腫瘤患者的病情嚴重程度有關。近來研究報道NLCR對急診預測細菌性膿毒癥具有較高應用價值。另有研究進一步證實了NLCR可以預測細菌性膿毒癥。除了細菌性膿毒癥，近來研究NLCR還可應用于腫瘤、糖尿病和冠心病等相關疾病或并發癥的預后判斷［25］。Zadora等［26］研究發現NLCR可以預測神經膠質瘤的病情分期，Oehadia等［27］研究發現NLCR可以作為系統性紅斑狼瘡一個簡單的炎性指標，de Jager等［28］研究發現NLCR較傳統白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白在預測嚴重社區獲得性肺炎有更高的準確度，Terradas等［29］研究發現菌血癥患者持續嗜酸細胞減少和NLCR＞7增加死亡風險。有關NLCR與細菌性膿毒癥病情嚴重程度關系的研究尚未見報道。本研究發現NLCR與細菌性膿毒癥患者MEDS評分相關，是MEDS評分高死亡風險的獨立危險因素，其ROC曲線下面積（0.646）高于另2個獨立危險因素總膽紅素（0.594）和血紅蛋白（0.213）。并對獨立危險因素的ROC曲線下面積進行Pairwise檢驗，結果顯示：MEDS分組中面積較大的NLCR與TBIL之間無顯著性差異。當NLCR的截斷值為16.89時，靈敏度與特異度分別為33.0%和90.0%。

本研究屬于回顧性研究，且樣本量較小。由于影響NLCR的因素較多，如果進一步的研究能擴大樣本量，可能會獲得更為可信的結果。本研究結果提示NLCR可作為急診評估細菌性膿毒癥病情的特異指標。

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（編輯 于 溪）

Severity Evaluation Based on NLCRin EDPatients with BacterialSepsis

FENG Chao1，MA Xiao-di2，CHUYun-zhuo3，KANGHui3，CHONGWei1

（1.Department of Emergency Medicine，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Departmen of Emergency Medicine，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；3.Departmen of Laboratory Medicine，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

Objective To evaluate the neutrophil-lymphocyte count ratio（NLCR）in bacterial sepsis（BS）at emergency department（ED）.Meth?odsA total of138 patients who were diagnosed with BS from July 2013 to September2013 in the first hospital of China Medical University were recruited for the study.These patients were then divided into high death risk group and morderate-low death risk group according to mortality in emergency department sepsis（MEDS）scores.Statistical analysis was performed on the relationship between MEDS score and such factors as age，sex，the first time of venous blood white blood cell count，NLCR，hemoglobin，platelet，blood urea nitrogen，creatinine，glutamic-pyruvic transaminase，total bilirubin，albumin，glucose，brain natriuretic peptide，prothrombin time，INR，activated partial thromboplastin time，D-Dimer，serum potassium ion，sodium ion，chlorine ion and arterial blood gas analysis with mortality risk of MEDS grade.ResultsNLCR of MEDS high risk death group［9.9（4.245-21.58）to 6.325（3.01-11.74），P=0.037］was significantly higher than that of MEDS morderate-low death risk group.NLCR（β= 0.427，OR=1.532，P=0.033），hemoglobin（β=-0.221，OR=0.802，P=0.026）and total bilirubin（β=0.082，OR=1.085，P=0.041）were three independent risk factors of MEDS high death risk.The areas under receiver operating characteristic curves of NLCR，HB and TBIL were 0.646，0.213 and 0.594，respectively.When the cut-off of NLCR was 16.89，the sensitivity and specificity of NLCR were 0.33 and 0.90.ConclusionNLCRisa potential specific biomarker to predict severity of bacterial sepsis in ED.

bacterial sepsis；mortality in emergency department sepsis；neutrophil-lymphocyte count ratio

R446.11

A

0258-4646（2015）11-1007-05

馮超（1987-），男，碩士研究生.

崇巍，E-mail：chongweixiena@126.com

2015-05-21

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