輕度認知障礙及阿爾茨海默病3.0T磁共振波譜成像對照研究

徐運強 張江濤

1.浙江省象山縣第三人民醫院精神科，浙江象山315711；2.浙江省立同德醫院老年科，浙江杭州310012

輕度認知障礙及阿爾茨海默病3.0T磁共振波譜成像對照研究

徐運強1張江濤2

1.浙江省象山縣第三人民醫院精神科，浙江象山315711；2.浙江省立同德醫院老年科，浙江杭州310012

目的研究輕度認知障礙（MCI）和阿爾茨海默病（AD）前額葉、海馬和扣帶回后部磁共振波譜變化。方法選取2013年9月～2015年6月臨床確診MCI、AD和健康對照組（NG）各30例，均行頭顱常規前額葉、海馬、后扣帶回的單體素磁共振波譜檢測，應用SPSS12.0軟件對MCI組、AD組與對照組進行統計學分析。結果在前額葉、海馬區和后扣帶回NG組、MCI組和AD組三組相比NAA/m I逐漸降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。前額葉、海馬區和后扣帶回在NG組、MCI組和AD組三組相比，m I/Cr均漸進升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；AD組與NG組的NAA/m I差值海馬部顯著大于扣帶回后部和前額葉；MCI組與NG組的NAA/m I差值海馬部顯著小于扣帶回后部和前額葉。結論磁共振波譜對MCI和AD患者進行前額葉、海馬及扣帶回后部NAA/m I和m I/Cr的隨訪監測，對了解病情變化有著良好的客觀價值。

磁共振波譜成像；輕度認知功能障礙；阿爾茨海默病；邊緣系統

輕度認知功能障礙（mild cognitive function impairment，MCI）是老年癡呆患者輕微認知功能損害的一種進行性發展的狀態，據統計每年平均有10%～15%的MCI發展為阿爾茨海默病（Alzheimer'sDisease，AD）[1，2]。AD屬于慢性神經系統變性疾病，主要癥狀往往也表現為進行性癡呆[3]。大量文獻報道，MCI最終演變成AD是不爭的事實，因此MCI往往被認為是AD前驅癥狀，即MCI是AD的高危人群[4]。如何進一步的早期診斷MCI并無創的監測MCI與AD的大腦的病理生理指標，盡早采取干預措施將有助于阻止或減緩MCI發展為AD，這無疑已經成為臨床醫師所迫切要求的目標之一[5，6]。氫質子磁共振波譜（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）作為一種無創性的活體大腦生化及代謝指標變化的檢測方法，可了解腦內病理生理變化，從而為MCI及AD的早期診斷和病程檢測帶來了希望[7]。本研究選取對正常對照組、MCI組和AD組，對與認知、記憶相關的腦區（包括前額葉、海馬和扣帶回后部），進行1H-MRS檢測，旨在評價MRS對于MCI和AD診斷的價值和意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年9月～2015年6月來自我院與合作醫院浙江省立同德醫院老年科就診的MCI和AD患者各30例（定義為MCI組和AD組），同時選取按年齡和性別匹配的正常對照組（normalgroup，NG組）30例。MCI組的診斷標準，按照Petersen 1999年提出的診斷標準[8]：①有親屬或（和）知情者證實的，并由患者自述的記憶功能進行性衰退；②簡易智能狀態檢查表（mini-mental state examination，MMSE）24～28分，臨床癡呆量表（clinical dementia rating，CDR）≤0.5分）；③日常生活能力正常（activities of daily living，ADL）≤16分；④排除其他因素所致的記憶損害Hachiski指數≤4分，漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）≤20分。AD組30例，臨床診斷符合美國國立神經病學傳染病及卒中研究所與阿爾茨海默病和相關病協會（NINCDS-ADRDA）的診斷標準（1994年）[9]。①簡易智能狀態量表（MMSE）評分＜24分；臨床癡呆評定量表（CDR）評分≥1.0分；②日常生活能力正常ADL≤16～100分之間；③排除其他因素所致的記憶損害Haehiski指數≤4分和漢密頓抑郁量表（HAMD）≤20分。NG組均為健康老年志愿者：①無認知功能障礙；②日常生活能力正常ADL≤16分；③MMSE評分為28～30分，CDR評分為0；④無癡呆家族史。NG組30例，來自健康自愿者以及因頭暈、頭痛等癥而就診的一般患者。常規頭顱M RI掃描顱內未見明顯腦梗死灶及腦室周圍白質變性等。臨床檢查均不符合MCI及AD。MCI組30例，男18例，女12例，年齡58～81歲，均（68.2±5.4）歲，平均受教育（5.4±1.0）年。AD組30例，男17例，女13例，年齡56～82歲，平均（69.1±4.8）歲，平均受教育（6.2±1.1）年；NG組30例，男19例，女1例，年齡55～83歲，平均（67.2±4.8）歲，平均受教育（5.7±1.2）年。各組間性別、年齡及受教育程度無統計學差異（P＞0.05）。檢查前均簽署知情同意書，并經浙江省立同德醫院倫理委員會通過。

1.2 方法

全部病例應用Siemens Trio Tim 3.0T磁共振8通道相控陣顱腦線圈掃描，以海綿墊固定受試者頭部。進行常規顱腦MRI橫斷掃描包括橫斷面T1加權像（T1WI）、T2加權像（T2WI）、彌散加權像（DWI）、快速自旋回波水抑制序列（Flair序列）排除顱內器質性病變。之后行橫斷、矢狀、冠狀位3D-T1WI覆蓋全腦的結構像掃描，三平面采集結束后將感興趣區（VOI）定位在前額葉、海馬及后扣帶回的皮質區。然后采用點波譜分辨技術（point resolved selective spectroscopy，PRESS），單體素波譜（single voxel spectroscopy，SVSSE-30）序列，進行后前額葉、海馬和扣帶回后部波譜采集。掃描參數：TR1850ms，TE2.0ms，視野240mm× 240mm，反轉角90°，層厚1mm，層間距0，矩陣1024× 1024，體素大小1mm×1mm×1mm水激發BW35MHz，采集BW 1000MHz。感興趣區外的預飽和和人工手動勻場結束后，在水脂抑制的情況下進行波譜采集，然后在偏轉角90°的無水抑制再行掃描。掃描中注意每個譜線與無水抑制掃描譜線進行有效的結合盡量消除渦流的影響，最后對譜線基線校正及相位調節，測量出各代謝產物波峰的峰高波譜，總采集時間范圍在8～10min。

1.3 數據后處理

利用SiemensTrio Tim 3.0TMRI機器自帶Syngo波譜分析軟件[10]。各代謝物的化學頻移位置為：肌酸（cre atine，Cr）3.02 ppm、N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）2.02 ppm、肌醇（myo-inositol，m I）3.56 ppm，膽堿（choline，Cho）3.22 ppm。以Cr為內參照計算各代謝物的相對濃度。Syngo波譜軟件可以自動完成曲線的調整[11]。

1.4 統計學分析

運用SPSS12.0統計學軟件包進行處理，對照MCI，AD，NG三組數據前額葉、海馬、后扣帶回的波譜差異，首先每組數據進行正態分布檢驗，在幾組間進行單因素方差分析后進行Newman-Kuels多重比較檢驗。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受試者前額葉質子波譜情況比較

與NG組前額葉質子波譜相比，AD組和MCI組的NAA/m I比值減小（P＜0.05），AD組和MCI組之間比較NAA/m I比值亦減小（P＜0.05）。在NG、MCI和AD三組中隨病情進展，比值呈逐漸減小趨勢；NAA/Cr、m I/Cr和Cho/Cr的變化三組間均未見顯著差異，見表1。

2.2 三組受試者海馬區質子波譜情況比較

AD組、MCI組與NG組海馬區質子波譜相比NAA/ m I、NAA/Cr比值逐漸減小（P＜0.05），AD組和MCI組之間比較NAA/m I、NAA/Cr比值亦減小（P＜0.05）。在NG、MCI和AD三組中隨病情進展，比值呈逐漸減小趨勢；而三組m I/Cr比值有逐漸上升的趨勢，差異有統計學意義（P＜0.05）。而Cho/Cr比值三組差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 三組受試者前額葉質子波譜比較（x±s）

表2 三組受試者海馬區質子波譜比較（x±s）

2.3 三組受試者后扣帶回質子波譜情況比較

AD組、MCI組與NG組后扣帶回質子波譜相比NAA/m I、NAA/Cr比值逐漸減小（P＜0.05），AD組和MCI組之間比較NAA/m I、NAA/Cr比值亦減小（P＜0.05）。在NG、MCI和AD三組中隨病情進展，比值像海馬區一樣呈逐漸減小趨勢；而三組m I/Cr比值有逐漸上升的趨勢，差異有統計學意義（P＜0.05）。而Cho/Cr比較MCI和AD組較NG組有統計學差異（P＜0.05），MCI和AD組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組受試者后扣帶回質子波譜比較（x±s）

3 討論

MCI是Petesen等人在1999年提出，臨床表現缺乏特異性，導致定義和診斷標準并不統一，使得及時發現MCI也成為臨床診斷的困境[12]。輕度認知障礙的核心臨床表現為認知功能的漸進性的減退，根據大腦發病的部位主要涉及高級語言功能、注意力、視覺空間結構力等能力障礙[13]。臨床上常用的神經心理學測驗成為MCI的主要篩查手段，如ADL、HAMD、CDR、MMSE量表，目前還沒有明確的病理支持MCI[14]。神經心理檢測雖然簡單便捷，但因受試者主觀及客觀多種因素影響，仍缺乏客觀性。因此對待MCI的客觀診斷標準的提出已經成為臨床亟待解決的問題之一[15]。以往的研究證實分別利用MRS測量前額葉、后扣帶回、海馬等邊緣系統的化學成分的特征來判斷MCI的病情變化。更深入的研究表明MCI患者的縱向認知能力下降者可通過測量代謝產物NAA/Cr的比值降低來預測[16]。但是聯合的應用前額葉、后扣帶回、海馬三者的濃度測量以及與AD的對比研究報道較少[17]。而每年平均有10%～15%的MCI發展為AD，對我們早期做出臨床判斷，阻止病情進展是亟需解決的問題。

AD是一種神經退行性疾病，主要的臨床表現為漸進性遺忘。病理主要表現為老年斑的形成和神經纖維纏結，累及小動脈血管致使其淀粉樣變性，從而導致神經元細胞的變性，壞死，存在于神經元的化學物質NAA含量降低。MRS能夠較敏感探知腦內這些化學微量元素的相對變化，AD的這些病理改變成為MRS診斷的基礎[18]。

磁共振單體素1H-MRS不能直接測得腦內代謝物NAA、Cho及Cr和MI等微量元素的含量的具體數值的大小，但是它能測得三者的相對比值濃度，從而間接反應各中物質在顱腦內的變化情況。反映神經元和軸突活性的特異性指標NAA成為MRS測定主要物質，往往反映病變的特異性最強的指標。Cho主要存在細胞膜上，在細胞膜的損傷時Cho釋放，導致其波譜比值的增高。作為體內相對穩定的Cr，常常在波譜測定中當作分數的分母來評價其他各代謝物的變化。神經膠質細胞中特有的成分MI，成為神經細胞損傷再修復的特異性標志，所以被認為是反映細胞毒性水腫神經膠質增生。計算分析NAA/Cr、m I/Cr、NAA/m I和Cho/Cr之間的相對比值，進行顱腦內分子水平的代謝研究成為磁共振波譜分析的重點[19]。

前額葉和邊緣系統的海馬、后扣帶回對人的思維活動與行為表現有著重要的作用，以上均和智力密切相關的重要腦區，成為AD研究的熱點區域[20]。AD和MCI患者往往局限在海馬區，有研究證實海馬區形態學改變晚于生化代謝改變，因此大部分研究都對海馬進行了深入的解讀。學習、記憶在后扣帶回皮質區具有重要作用，有研究證實后扣帶回的生化水平變化最早，所以近幾年來成為研究的熱點[21]。

本研究發現前額葉、海馬、后扣帶回的MCI組、AD組NAA/m I與NG組比較，均遞減趨勢，存在顯著統計學差異，說明MCI發展至AD的細胞膜逐漸得到一定的損害；MCI和AD組患者的m I/Cr比值增高，與對照組存在顯著統計學差異，表明三區的神經膠質細胞增生活躍，神經元的破壞，神經膠質的增生是互相因果的，這往往是病情進展的標志，這兩點與以往的報道基本一致。以往的研究中MCI和AD患者的PCC區域的Cho/Cr變化尚存在較大爭議。Cho/Cr比值的高低各項報道不一，但MCI組和AD組的比值降低仍占主流[22]。本研究顯示，與正常對照組相比，MCI組和AD組Cho/Cr比值升高，差異有統計學意義，但是由于資料數量有限，仍不能得出較為確切的結論。

總之，具有非創性，客觀性診斷價值的MRS來說，對MCI和AD提供有效的方法。NAA的漸進性降低，m I的逐步升高，導致兩者比值的降低，預示著神經元細胞的退行性改變的加速。研究發現對于通過不同腦區的NAA/m I測定更能反映MCI進展到AD的病理變化程度。Petersen提出的診斷標準目前在診斷MCI的金標準中我們不禁有些懷疑，因為主觀因素是隨著時間和場所的改變會得到不同的評分的，這也毋庸置疑缺乏客觀的指標。本研究對三組的三個敏感部位的測量進一步證明MCI患者額葉、海馬區及扣帶回后部NAA/m I較NG組顯著下降，而且三組呈漸漸下降趨勢，充分證明了已經能用1H-MRS可以檢測到MCI患者的神經細胞的代謝變化。磁共振的波譜分析能夠以非創性特性對MCI患者定期進行前額葉，海馬及扣帶回后部NAA/m I的隨訪監測，了解其病情發展變化，以便及時采取適時的干預措施，延緩其向AD進一步發展的方向。本研究仍存在于樣本量不足，對MCI和AD診斷的NAA/m I和m I/Cr比值定量指標的確立，還需要進一步擴大樣本量開展進一步研究。

[1]Modrego PJ，Fayed N，Pina MA.Conversion from mild cognitive impairment to probable Alzheimer’s disease pre dicted by brainmagnetic resonance spectroscopy[J].Biological psychiatry，2014，68（15）：314-317.

[2]Westman E，Aguilar C，Muehlboeck J-S，et al.Regional magnetic resonance imaging measures for multivariate analysis in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment[J].Brain topography，2013，26（5）：19-23.

[3]Kato T，InubushiTKato N.Magnetic resonance spectroscopy in affective disorders[J].Medical Clinicsof North America，2014，85（12）：221-223.

[4]Graff-Radford JKantarci K.Magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer’s disease[J].Neuropsychiatric disease and treatment，2013，9（3）：687.

[5]Teipel SJ，Grothe M，Lista S，et al.Relevance ofmagnetic resonance imaging for early detection and diagnosis of Alzheimer disease[J].Medical Clinics of North America，2013，97（12）：399-424.

[6]O'BRIEN J.Role of imaging techniques in the diagnosis of dementia[J].Magnetic Resonance in Medicine，2013，56（17）：883-885.

[7]Tumati S，Martens S，Aleman A.Magnetic resonance spectroscopy in mild cognitive impairment：Systematic review and meta-analysis[J].Neuroscience&Biobehavioral Reviews，2013，37（9）：2571-2586.

[8]Ryan NS，Keihaninejad S，Shakespeare TJ，et al.Magnetic resonance imaging evidence for presymptomatic change in thalamus and caudate in familial Alzheimer’s disease[J]. Brain，2013，136（12）：1399-1414.

[9]Sheline YI，Raichle ME.Resting state functional connectivity in preclinical Alzheimer’s disease[J].Biological Psychiatry，2013，74（17）：340-347.

[10]Annweiler C，Beauchet O，Bartha R，et al.Motor cortex and gait in mild cognitive impairment：A magnetic resonance spectroscopy and volumetric imaging study[J].Brain，2013，136（21）：859-871.

[11]Haris M，Nath K，Cai K，et al.Imaging of glutamate neurotransmitter alterations in Alzheimer's disease[J].NMR in Biomedicine，2013，26（7）：386-391.

[12]Kantarci K.Magnetic resonance spectroscopy in common dementias[J].Neuroimaging clinicsofNorth America，2013，23（12）：393-406.

[13]Jeurissen B，Leemans A，Tournier JD，et al.Investigating the prevalence of complex fiber configurations in white matter tissuewith diffusionmagnetic resonance imaging[J]. Human brain mapping，2013，34（4）：2747-2766.

[14]Forster D，Davies K，Williams S.Magnetic resonance spectroscopy in vivo of neurochemicals in a transgenicmodel of Alzheimer's disease：A longitudinal study of metabolites，relaxation time，and behavioral analysis in TASTPM and wild-typemice[J].Magnetic Resonance in Medicine，2013，69（15）：944-955.

[15]Menezes TL，Andrade-Valen?a LPA，Valen?a MM.Magnetic resonance imaging study cannot individually distinguish individuals with mild cognitive impairment，mild Alzheimer's disease，and normal aging[J].Arquivos de neuro-psiquiatria，2013，71（18）：207-212.

[16]Konstandin S，Nagel AM.Measurement tec hniques for magnetic resonance imaging of fast relaxing nuclei[J]. Magnetic Resonance Materials in Physics，Biology and Medicine，2014，27（7）：5-19.

[17]Kantarci K.Proton MRS in mild cognitive impairment[J]. Journal of Magnetic Resonance Imaging，2013，37（13）：770-777.

[18]Hye A，Riddoch-Contreras J，Baird AL，etal.Plasma proteins predict conversion to dementia from prodromal disease[J].Alzheimer's&Dementia，2014，10（3）：799-807.

[19]Falahati F，Westman E，Simmons A.Multivariate data analysis and machine learning in Alzheimer's disease with a focus on structuralmagnetic resonance imaging[J]. Journal of Alzheimer's Disease，2014，41（5）：685-708.

[20]Liu YY，Yang ZX，Shen ZW，et al.Magnetic resonance spectroscopy study of amnestic mild cognitive impairment and vascular cognitive impairmentwith no dementi a[J].American journal of Alzheimer's disease and other dementias，2014，29（8）：474-481.

[21]Baumann B，Danos P，Krell D，et al.Reduced Volume of Limbic System-Affiliated Basal Ganglia in Mood Disor ders[J].Magnetic Resonance Materials in Physics，Biology and Medicine，2014，68（17）：521-523.

[22]Neuner I，Arrubla J，Felder J，et al.Simultaneous EEG-fMRI acquisition at low，high and ultra-high magnetic fields up to 9.4 T：Perspectives and challenges[J].Neu roimage，2014，102（34）：71-79.

Com parative study of single-voxel proton-m agnetic resonance spectroscopy between A lzheimer’s disease（AD）and m ild cognitive im pairment（MCI）patients

XU Yunqiang1ZHANG Jiangtao2
1Department of Psychiatric，the Third People’s Hospital of Xiangshan County in Zhejiang Province，Xiangshan，315711，China；2.Department of Geriatrics，Tongde Hospital of Zhejiang Province，Hangzhou 310012，China

ObjectiveTo compare the characteristics of prefrontal lobe，hippocampus，posterior cingulate cortex（PCC）changes between Alzheimer’s disease（AD）and mild cognitive impairment（MCI）patients，single-voxel proton-magnetic resonance spectroscopywas applied.M ethodsThirty MCI，AD and matched healthy control group from September 2013 to June 2015 were inspected with single-voxel 1H-MRS in prefrontal lobe，hippocampus，posterior cingulate cortex（PCC），by using the Siemens 3.0 T Trio MR scanner.Statistical analysis was applied by using SPSS12.0 among these groups.ResultsCompared with normal group，the ratio of NAA/m Iand Cho/Cr of prefrontal lobe，hippocampus，posterior cingulate cortex（PCC）in MIC，AD group were significantly decreased and the ratio ofm I/Cr was significantly increased in AD group（P＜0.05）.The NAA/m I differencial value of hippocampus between AD and NG groups was remarkably greater than that of prefrontal lobe，PCC.While the NAA/m I differencial value of hippocampus between MIC and NG groupswas remarkably less than thatof prefrontal lobe，PCC.ConclusionSignificant different levels of NAA/m I and m I/Cr of prefrontal lobe，hippocampus，PCC for MIC and AD patients provides a good diagnostic basis to understand the state of MIC and AD.

Proton-magnetic resonance spectroscopy；Mild cognitive impairment（MCI）；Alzheimer’s disease；Limbic system

R749.1;R445.2

A

1673-9701（2015）36-0005-04

2015-08-28）

浙江省中醫藥科技計劃（2015ZA018）