妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播的研究進展

妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播的研究進展

曾映夫林潮雙

【摘要】HBV感染是一個全球性的健康問題，全世界約有4億人口為HBV攜帶者，中國約有1.2億人口的HBsAg呈陽性，超過50%的病例是通過母嬰垂直傳播而感染，經垂直傳播感染HBV的患者病情極易慢性化。研究證實，孕婦血清高病毒載量是HBV母嬰垂直傳播最重要的危險因素，與HBeAg陽性也有關聯。妊娠期使用抗病毒藥物使HBV DNA載量在分娩時達到最低，能明顯降低HBV母嬰垂直傳播幾率。在權衡藥物對孕婦及胎兒利弊的前提下，可考慮在妊娠晚期給予孕婦抗病毒治療。

【關鍵詞】乙型肝炎病毒;妊娠;母嬰傳播;抗病毒治療

收稿日期：(2015-04-22)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.004

Research progress of blocking mother-to-infant transmission of hepatitis B virus through antiviral therapy during pregnancyZengYingfu，LinChaoshuang.DepartmentofInfectiousDiseases,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630，China

Correspondingauthor，LinChaoshuang，E-mail:shuangss@21cn.com

Abstract【】Hepatitis B virus (HBV) infection is a global health problem with approximately 400 million carriers across the world. In China, nearly 120 million individuals are HBsAg positive. Over 50% of these carriers are infected vertically from their mothers, and vertically-acquired HBV infection is highly likely to become chronic. Previous studies have demonstrated that high viral load in pregnant woman is the most important risk factor of mother-to-infant transmission, which is also correlated with positive HBeAg. Administration of antiviral drugs during pregnancy can minimize the viral load before delivery remarkably reduce the risk of mother-to-infant transmission of HBV. After fully considering the advantages and disadvantages of antiviral agents to mother and fetus, antiviral therapy may be considered to the pregnant women during the late trimester.

【Key words】Hepatitis B virus; Pregnancy; Mother-to-infant transmission; Antiviral therapy

全世界約有4億人口為HBV的攜帶者[1]。在中國，約有1.2億人口HBsAg呈陽性，超過50%的病例是通過母嬰垂直傳播而感染[2]。經垂直傳播感染HBV者病情極易慢性化，可逐漸發展成慢性乙型病毒性肝炎(CHB)、肝硬化以及原發性肝癌(HCC)[3]。出現HBV母嬰傳播最重要的危險因素有2個，即母體的高病毒載量(HBV DNA>107copies/ml)與HBeAg陽性[4]。一項大樣本回顧性研究顯示，HBsAg陽性孕婦發生早產、胎膜早破、胎盤早剝、引產、剖宮產的幾率增加，出現死胎、新生兒先天畸形以及嬰兒出生時體質量偏低的幾率也增加[5]。新生兒期乙型肝炎疫苗的使用能極大地減少HBV垂直傳播。然而，即使按免疫接種程序對新生兒注射乙型肝炎疫苗及乙型肝炎IgG進行主、被動聯合免疫，HBeAg陽性且病毒載量高的孕婦所分娩的新生兒中，仍有8%～10%發展成慢性HBV感染[6]。本文著重于探討如何在妊娠晚期阻斷HBV的母嬰傳播，分析各種抗病毒藥物的安全性、有效性及綜述其研究進展。

一、高病毒載量、HBeAg陽性與HBV母嬰傳播的關系

血清HBV DNA水平是HBV母嬰傳播最重要的預測指標和獨立的危險因素。國內外的研究均顯示，對新生兒進行免疫接種后，HBV發生母嬰傳播的幾率隨著母血HBV DNA水平的升高而升高[6-7]。Zou等[6]把孕婦產前血清HBV DNA水平分為4個等級，分別為<6、6～6.99、7～7.99、≥8 lg copies/ml，新生兒相應的免疫接種失敗幾率分別為0%、3.2%、6.7%和7.6%。當母體血清HBV DNA水平高于2×107copies/ml時，產后即使對新生兒立即進行主、被動聯合免疫，發生垂直傳播的風險仍高達10%甚至更高[8]。

關于HBeAg陽性與否與HBV母嬰傳播的關系，Wang等[9]的一項病例對照研究表明，HBeAg陽性率與HBV宮內感染率明顯相關(P<0.05)。Zou等[6]的研究也顯示，免疫接種失敗只發生在HBeAg陽性母親所分娩的新生兒中。國外研究顯示，生于HBeAg陽性母親的新生兒出生時沒有受HBV感染，但34%會在接下來的6個月內獲得感染[10]。由此可見,HBeAg陽性與HBV母嬰傳播明顯有關。

二、抗病毒治療的時機

妊娠期抗病毒治療的時機選擇至關重要。臨床上關于妊娠期抗病毒治療有效性及安全性的數據來源主要有兩大國際機構：抗逆轉錄病毒藥物妊娠登記處(APR)以及抗逆轉錄病毒進展研究(DART)。截至2012年1月，APR有16 732個(包括203個HBV單一感染孕婦)服用抗病毒藥物的孕婦數據可供追溯。APR報道，任何抗HBV的藥物在妊娠早期使用造成的不良后果與妊娠中期或妊娠晚期使用比較差異并無統計學意義(2.7%vs. 2.5%，P>0.05)。為安全起見，考慮到抗病毒藥物對妊娠早、中期胎兒發育的影響，近年國內外大部分臨床研究均選擇在妊娠晚期使用抗病毒藥物，且多數研究均證明妊娠晚期抗病毒藥物的使用對HBV的母嬰阻斷具有滿意的效果。

HBV的母嬰傳播方式有3種：宮內感染、分娩過程中感染和產后感染，最主要的傳播方式是分娩過程中感染[11]。宮內感染的阻斷是采用核苷類藥物，分娩過程中感染采用乙型肝炎IgG和乙型肝炎疫苗阻斷，因最主要的傳播方式是分娩過程中感染，所以采用主、被動聯合免疫可以阻斷大部分HBV垂直傳播，余下的5%～10%感染是由宮內感染引起，一般采用核苷類藥物降低HBV DNA載量。HBV母嬰傳播與HBV DNA高載量明顯相關，如妊娠期使用抗病毒藥物使HBV DNA載量在分娩時達到最低，則能明顯降低HBV母嬰傳播的幾率。

三、妊娠期阻斷HBV母嬰傳播的抗病毒治療進展

近年關于妊娠期阻斷HBV母嬰傳播的研究越來越多，證明抗病毒治療安全性和有效性的數據主要來源于臨床研究，均旨在降低分娩時母血HBV DNA水平。其中國外以對拉米夫定和替諾福韋的安全性及有效性的研究較多，替比夫定、恩替卡韋和阿德福韋的臨床研究則較少。

1. 拉米夫定

關于妊娠期阻斷HBV母嬰的傳播，拉米夫定是國內外最早被研究的抗病毒藥物。雖然拉米夫定僅是FDA批準的妊娠C類藥物，但大多數研究仍顯示出其妊娠晚期抗病毒的安全性及有效性。2004年Xu等開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究表明，高病毒載量的孕婦在妊娠晚期服用拉米夫定比單用免疫接種能更有效地阻斷HBV垂直傳播。近年，Yu等[12]研究顯示，與對照組(僅在肝功能異常時使用護肝藥物)相比，試驗組孕婦(服用拉米夫定抗病毒)在分娩前血清HBV DNA水平明顯降低(P<0.05)，發生HBV母嬰傳播的幾率明顯降低(P<0.05)，試驗組與對照組孕婦ALT水平異常者在治療過程中部分恢復正常，2組恢復正常的病例數量接近，2組新生兒出現先天畸形的幾率相近。說明在妊娠晚期使用拉米夫定抗病毒治療阻斷HBV的母嬰傳播不僅安全、有效，而且能降低ALT水平。然而，拉米夫定在臨床上應用多年后，其耐藥問題卻越來越明顯。雖然孕婦服用拉米夫定降低血清病毒載量的治療時限不長，但耐藥問題卻會影響孕婦產后的后續治療。

2. 替諾福韋

替諾福韋為核苷(酸)逆轉錄酶抑制劑，已經被用于HIV感染孕婦的抗病毒治療，無增加新生兒先天畸形的風險[13]。對于野生型或拉米夫定耐藥的病毒株不管是在體外還是體內，均具有較強的抗病毒作用[14]。Kitrinos等[15]的一項研究表明，經過6年的抗病毒治療，未發現替諾福韋耐藥的情況。近年國外有初步的研究顯示，對于HIV感染的孕婦，尚無充分證據可證明胎兒在子宮內暴露于替諾福韋時，會引起腎損害、骨代謝異常及生長障礙。Pan等[16]關于妊娠晚期孕婦使用替諾福韋阻斷HBV母嬰垂直傳播的研究表明，HBV單一感染、HBeAg陽性、高病毒載量的孕婦服用替諾福韋后，血清HBV DNA水平均明顯下降，所產新生兒均無產科并發癥以及先天缺陷，產后28～32周HBsAg均為陰性。由于參與研究的孕婦數量有限，至今尚無長期的隨訪資料可供分析。目前關于替諾福韋在妊娠期使用的研究數據均提示，替諾福韋對孕婦及胎兒是相對安全、有效的。后續越來越多的研究將預示，替諾福韋在妊娠晚期阻斷HBV母嬰傳播方面具有巨大的潛力和廣闊的應用前景。

3. 替比夫定

替比夫定與替諾福韋均為妊娠B類藥物。近年關于替比夫定阻斷妊娠晚期孕婦HBV母嬰傳播的研究亦顯示出積極的效果。Han等[17]的研究中，在妊娠20～32周使用替比夫定600 mg/d阻斷高病毒載量、HBeAg陽性孕婦的HBV傳播。結果顯示，替比夫定在產前能明顯降低血清HBV DNA水平及HBeAg陽性率，使異常的ALT水平恢復正常。隨訪新生兒至產后7個月發現，替比夫定組孕婦分娩的嬰兒發生HBV母嬰傳播明顯少于對照組(0%vs. 8 %，P=0.002)。Pan等[18]關于替比夫定阻斷HBeAg陽性的CHB孕婦母嬰傳播的研究結果顯示，替比夫定組孕婦所分娩的嬰兒均未出現免疫接種失敗，對照組8.6%嬰兒出現免疫接種失敗。產后28周，替比夫定組產婦血清學標志(HBV DNA<500 copies/ml、ALT恢復正常的病例數、HBeAg出現血清轉換)與對照組相比明顯好轉，但2組孕婦HBsAg均未轉陰，提示CHB孕婦在妊娠中、晚期使用替比夫定能減少母嬰傳播的幾率。近年Liu等[19]關于整個妊娠期使用替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的研究中，所有孕婦在妊娠晚期均保持著良好的肝功能，86%孕婦在產前獲得完全的病毒學應答(HBV DNA<500 copies/ml)，肝炎均未進展，所有存活的新生兒均無免疫接種失敗。由此可見，替比夫定有希望成為整個妊娠期可以使用的抗病毒藥物。

4. 恩替卡韋

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，是另一種經常使用的CHB抗病毒治療藥物。恩替卡韋能明顯降低患者血清HBV DNA的水平，改善患者血清生化指標以及組織學特點，對HBeAg和HBsAg的清除作用則與其他核苷類似物相似。到目前為止，還沒有在妊娠期使用恩替卡韋的臨床研究，也沒有任何研究評估其阻斷HBV母嬰傳播是否安全有效。動物實驗則證明，大劑量的恩替卡韋對大鼠和小鼠有致癌作用，暫不推薦孕婦在妊娠期使用恩替卡韋[26]。

5. 阿德福韋

目前臨床上尚無關于妊娠期服用阿德福韋阻斷HBV母嬰傳播的研究，在動物實驗中阿德福韋則顯現出對胎兒有致畸作用[15]?？紤]到國內外有限的研究結果，不建議在妊娠期使用阿德福韋。

6. IFN類藥物

IFN屬于免疫調節劑，1992年起被批準可用于CHB的治療[15]。常規的IFN已被證明可使30%的患者獲得HBeAg血清轉換[20]。目前關于IFN類藥物在孕婦體內藥代動力學方面的資料有限，但有報道，孕婦用藥后，在羊水和胎兒血液中檢測不到IFN類藥物。相應的動物實驗發現，除非同時使用了某種化學誘導劑，否則IFN不會透過胎盤屏障。2011年，加拿大學者在一項系統評價中提出，對患有原發性血小板增多癥的孕婦使用IFN-α，不會明顯增加胎兒先天畸形、流產、死產和早產的風險，可初步判斷在妊娠期使用IFN對胎兒具有一定安全性[21]。因目前也無妊娠期使用IFN類藥物這方面的研究，考慮到IFN類藥物在治療乙型肝炎中的不良反應，同樣不推薦孕婦在妊娠期使用IFN。

四、結語

我國是CHB的高發區，超過一半的HBV慢性感染來自母嬰傳播。母嬰傳播的發生與妊娠期母體高HBV DNA載量明顯相關，與HBeAg陽性也有關。在妊娠期使用核苷類抗病毒藥物可降低母血HBV DNA載量，能有效阻斷HBV母嬰傳播。近年國內外對以上幾種抗病毒藥物的研究表明，在妊娠晚期對孕婦進行抗病毒治療安全且有效，HBV母嬰阻斷效果明顯優于單純使用主、被動聯合免疫，可明顯降低我國HBV母嬰傳播的幾率，是減少HBV慢性感染的一項有力措施。

參考文獻

[1]European Association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57(1):167-185.

[2]Song YM, Sung J, Yang S, Choe YH, Chang YS, Park WS. Factors associated with immunoprophylaxis failure against vertical transmission of hepatitis B virus.Eur J Pediatr，2007，166(8):813-818.

[3]Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue.Liver Int，2009，29(Suppl 1):133-139.

[4]Wiseman E, Fraser MA, Holden S, Glass A, Kidson BL, Heron LG, Maley MW, Ayres A, Locarnini SA, Levy MT. Perinatal transmission of hepatitis B virus: an Australian experience. Med J Aust，2009，190(9):489-492.

[5]Safir A, Levy A, Sikuler E, Sheiner E. Maternal hepatitis B virus or hepatitis C virus carrier status as an independent risk factor for adverse perinatal outcome. Liver Int, 2010,30(5):765-770.

[6]Zou H, Chen Y, Duan Z, Zhang H, Pan C. Virologic factors associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers. J Viral Hepat,2012,19(2):e18-e25.

[7]Liu SL, Dong Y, Zhang L, Li MW, Wo JE, Lu LW, Chen ZJ, Wang YZ, Ruan B. Influence of HBV gene heterogeneity on the failure of immunization with HBV vaccines in eastern China.Arch Virol,2009,154(3):437-443.

[8]Wiseman E, Fraser MA, Holden S, Glass A, Kidson BL, Heron LG, Maley MW, Ayres A, Locarnini SA, Levy MT. Perinatal transmission of hepatitis B virus: an Australian experience. Med J Aust,2009,190(9):489-492.

[9]Wang JS, Chen H, Zhu QR.Transformation of hepatitis B serologic markers in babies born to hepatitis B surface antigen positive mothers.World J Gastroenterol, 2005,11(23):3582-3585.

[10]Degli Esposti S, Shah D.Hepatitis B in pregnancy: challenges and treatment.Gastroenterol Clin North Am, 2011,40(2):355-372, viii.

[11]Bzowej NH.Hepatitis B therapy in pregnancy.Curr Hepat Rep, 2010,9(4):197-204.

[12]Yu M, Jiang Q, Ji Y, Jiang H, Wu K, Ju L, Tang X, Wu M.The efficacy and safety of antiviral therapy with lamivudine to stop the vertical transmission of hepatitis B virus. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2012，31(9):2211-2218.

[13]Giles M, Visvanathan K, Sasadeusz J.Antiviral therapy for hepatitis B infection during pregnancy and breastfeeding.Antivir Ther，2011，16(5):621-628.

[14]Lada O, Benhamou Y, Cahour A, Katlama C, Poynard T, Thibault V.In vitro susceptibility of lamivudine-resistant hepatitis B virus to adefovir and tenofovir. Antivir Ther，2004，9(3):353-363.

[15]Kitrinos KM, Corsa A, Liu Y, Flaherty J, Snow-Lampart A, Marcellin P, Borroto-Esoda K, Miller MD.No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B.Hepatology，2014，59(2):434-442.

[16]Pan CQ, Mi LJ, Bunchorntavakul C, Karsdon J, Huang WM, Singhvi G, Ghany MG, Reddy KR.Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of vertical transmission of hepatitis B virus infection by highly viremic pregnant women: a case series.Dig Dis Sci,2012,57(9):2423-2429.

[17]Han GR, Cao MK, Zhao W, Jiang HX, Wang CM, Bai SF, Yue X, Wang GJ, Tang X, Fang ZX.A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection.J Hepatol,2011,55(6):1215-1221.

[18]Pan CQ, Han GR, Jiang HX, Zhao W, Cao MK, Wang CM, Yue X, Wang GJ.Telbivudine prevents vertical transmission from HBeAg-positive women with chronic hepatitis B.Clin Gastroenterol Hepatol,2012,10(5):520-526.

[19]Liu M, Cai H, Yi W.Safety of telbivudine treatment for chronic hepatitis B for the entire pregnancy.J Viral Hepat,2013,20(Suppl 1):65-70.

[20]Kumar A.Hepatitis B virus infection and pregnancy: a practical approach.Indian J Gastroenterol, 2012,31(2):43-54.

[21]Yazdani Brojeni P, Matok I, Garcia Bournissen F, Koren G.A systematic review of the fetal safety of interferon alpha.Reprod Toxicol,2012,33(3):265-268.

(本文編輯：林燕薇)

基礎研究論著

作者單位：250000 濟南，濟南軍區總醫院(盧兆桐，耿明，趙修義，代尊強)；271000泰安，泰山醫學院(史巖)