丙肝病毒感染的腎移植受者的臨床觀察

作者單位:610021 成都,解放軍452醫院腎病內科

丙肝病毒感染的腎移植受者的臨床觀察

作者單位:610021 成都,解放軍452醫院腎病內科

張萍，段志強，楊麗南，阮一哲，徐海霞，彭燕，彭嘉麗，馬小平

[摘要]目的對11例丙肝病毒感染的腎移植受者臨床資料進行回顧性分析，為今后此類患者的診療提供指導。方法納入2009年5月~2012年5月于我科行腎移植術的丙肝病毒感染患者11例，患者術前丙肝病毒RNA呈陽性、肝酶指標均正常。腎移植術后隨訪12~48個月，觀察患者肝腎功能指標、丙肝病毒基因定量檢測變化及排斥反應等發生情況。結果隨訪期間，所有11例患者中，3例在腎移植術后3 w~8個月出現不同程度的肝功能損傷，給予護肝治療后肝功均恢復正常；2例發生移植術后新發糖尿病，給予適量胰島素治療后血糖水平均控制在正常范圍內；4例于移植術后因丙肝病毒復制活躍使用干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療，HCV-RNA病毒轉陰，其余未抗病毒治療的7例HCV-RNA較穩定，但仍為陽性，給予檢測肝功及護肝治療。隨訪期間無患者死亡及移植腎丟失。結論丙肝病毒陽性受者不再是腎移植手術的禁忌證，在進行腎移植術后，應嚴密監測肝功能及肝炎病毒復制情況。對于肝功能受損患者，應及時給予相應的治療，并嚴密監測和處理高血糖等并發癥。丙肝病毒陽性受者腎移植術后，短期存活率尚可，而長期存活率還需進一步觀察。

[關鍵詞]丙型肝炎；肝炎病毒；腎移植；并發癥；預后

維持性血液透析患者是丙型肝炎病毒(HCV)感染的高風險人群，在HCV流行國家，血液透析患者感染HCV發生率高達50%[1]。即使在低發病率國家，如新西蘭和英國，血液透析患者的HCV感染率為3%~5%，較一般人群高10倍[2-3]。血液透析患者的高HCV感染率與其免疫力下降、長期透析和反復輸血相關。

研究顯示，對于HCV感染的終末期腎臟病患者，采用腎移植替代腎功能治療對其的生存利益大于血液透析治療[4]。但有研究指出，合并HCV感染的腎移植受者與非HCV腎移植受者相比，短期、長期存活率及移植腎存活率均明顯下降[5-6]。除了與HCV感染患者易合并心血管疾病、感染、敗血癥、蛋白尿等因素相關外，主要原因還在于移植后免疫抑制治療會加速HCV復制并增加病毒負荷[7]。此外，此類患者移植后新發糖尿病(new-onset diabetes after transplantation, NODAT)的發生率也較非HCV感染患者明顯增加[8-9]。因此，延長此類腎移植受者的長期存活是腎臟移植領域非常關注的問題，同時也是臨床醫生面臨的一個巨大挑戰。本研究回顧性分析了我院合并HCV感染的腎移植受者的臨床資料，以期為臨床提供診療依據。

1對象與方法

1.1研究對象 從2009年5月~2012年5月在我科行腎移植術的275例患者中，選取合并HCV感染的腎移植受者。入選標準：(1)抗HCV抗體陽性，HCV-RNA陽性，肝轉氨酶正常，影像學及臨床無肝硬化的表現。(2)排除合并乙型、丁型肝炎病毒感染者。(3)首次接受腎移植手術者。共納入符合條件的研究對象11例，其中男性8例，女性3例，年齡35.7(23~51)歲。均接受的是健康尸體供腎。

1.2腎移植術后治療術后均采用環孢素A+嗎替麥考酚酯+潑尼松預防排斥反應。手術當日開始口服霉酚酸酯(MMF)1.5~2.0 g/d，環孢素A(CsA)起始劑量4~6 mg/(kg·d)，隨后根據血藥濃度調整藥物劑量。移植手術后前3 d靜脈滴注甲基潑尼松龍(MP)0.5 g，之后改為口服潑尼松0.5 mg/(kg·d)維持，每周遞減潑尼松5~10 mg/d維持治療。移植術后定期檢測患者肝功能，主要檢測指標為丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素、γ-谷氨酰轉移酶。當肝功能出現異常時，及時應用護肝藥物，同時調整免疫抑制劑用量和種類。HCV復制活躍且肝功能異常時，應用利巴韋林抗病毒；當出現血糖升高達到糖尿病診斷標準時，予以胰島素治療，將血糖控制在正常范圍，同時調整免疫抑制劑劑量。

1.3隨訪出院后1個月內每周復查1次血尿常規，肝腎功能、血脂、血糖及環孢素A血藥濃度；1個月后逐漸延長隨訪間隔，由1次/w延長為1次/2 w；3個月后，1次/月；6個月后，1次/2~3月。當肝功能出現異常時，及時復查HCV-RNA。

1.4觀察指標

1.4.1急性排斥反應腎移植術后1 w內，受者出現發熱、少尿、移植腎區疼痛，血肌酐每天升高26.5~44.2 μmol/L以上；結合移植腎超聲檢查排除梗阻、淋巴囊腫、尿外滲；根據環孢素A血藥濃度排除環孢素A中毒等，必要時作腎活檢明確診斷。

1.4.2慢性排斥反應移植后4個月~1年以上，受者緩慢出現水腫、蛋白尿、高血壓、腎功能減退，內生肌酐清除率下降，血肌酐和尿素氮升高，尿量減少，甚至無尿，移植腎縮小變硬。

1.4.3人/腎存活率人存活時間指腎移植當日至受者死亡的時間；移植腎存活時間指移植當日至重新長期規律性血液透析治療或受者死亡的時間。

2結果

2.1人/腎存活情況所有11例患者腎移植術后規律隨訪12~48個月，平均隨訪時間31.2個月，期間均未出現急性排異反應，人、腎存活情況良好。

2.2并發癥情況 11例患者移植術后，3例出現肝功能異常，以ALT升高為主(ALT由<40 U/L升高至104 U/L以上)，無黃疸，給予積極抗氧化保肝、并根據血藥濃度調整免疫抑制劑劑量，于6 w～8個月后肝功能逐漸恢復正常。2例在移植術后6個月開始出現血糖升高(空腹血糖>20 μmol/L),予皮下注射胰島素控制血糖,同時調整免疫抑制藥物劑量治療后，能將血糖控制在11.1 μmol/L以下。隨訪期間有4例HCV-RNA復制活躍，于移植術后使用干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療后HCV-RNA病毒轉陰。其余7例未進行抗病毒治療患者隨訪過程中HCV-RNA均為陽性，給予檢測肝功及護肝治療。

3討論

大多數終末期腎臟病患者接受腎移植手術前，往往需要進行規律的血液透析治療[10]。既往認為HCV感染患者是腎臟移植手術的絕對禁忌證，但隨著他克莫司、嗎替麥考酚酯等肝毒性較小的免疫抑制劑的應用,這類患者已不再是腎臟移植的絕對禁忌證，近年來我國HCV感染患者接受腎臟移植手術的例數在不斷增加[11-12]。

HCV感染患者腎移植術應警惕肝功能損害甚至肝衰竭。與移植術后發生慢性肝病的風險相關的因素包括移植前HCV感染持續時間和嚴重性，肝組織學結果、合并感染HBV，移植術后及免疫抑制持續的時間等[13]，術前應對患者風險進行充分評估以降低并發癥的發生。在本研究中出現3例患者肝功能異常，經早期發現積極治療后，肝功能未進一步惡化。移植術后出現肝功能異常，應首先鑒別是病毒性肝損害，還是藥物性肝損害。如果是藥物性肝損害，減少免疫抑制劑劑量和保肝治療能較有效地減輕藥物性肝損害；而病毒性肝損害，應動態監測HCV-RNA量的變化。

合并HCV感染的腎移植受者術后需常規應用免疫抑制劑來預防排斥反應，增加HCV復制風險，加重肝功能的損傷，因此，需要進行抗病毒治療，但目前抗病毒治療方案尚無統一標準。實驗研究顯示，接受干擾素或聚乙二醇干擾素治療的HCV感染血透患者，兩者持續病毒應答率分別為45%和37%；如果聯合干擾素和利巴韋林治療，持續病毒應答率可達到50%[14]。用干擾素聯合利巴韋林小劑量短療程的抗HCV治療是比較安全的方法[15]。如本組4例病毒復制指標陽性且活躍患者術后應用干擾素和利巴韋林聯合治療，檢測病毒復制水平均下降至正常，其余未進行抗病毒治療患者病毒復制量均較術前升高。可見術后予以干擾素和利巴韋林抗病毒治療療效確切，抗病毒治療對避免術后肝炎復發及肝功能損害有重要意義。

NODAT是腎移植術后的主要并發癥之一，并且與腎移植術受者的全因死亡率密切相關，腎移植術后新發糖尿病(NODAT)的發病機制與非移植人群的2型糖尿病患者的發病機制類似，即胰島素分泌不足和胰島素抵抗[16]。本研究中所有11例HCV感染腎移植受者中有2例出現NODAT，總結其特點為：(1)發生在術后6個月以后。(2)空腹血糖值一般很高(>20 μmol/L)。(3)必須用胰島素治療控制血糖。(4)根據血藥濃度減少免疫抑制劑量。HCV感染是腎移植術后NODAT的危險因素，可能原因在于HCV對肝臟胰島素調節路徑產生抑制作用，導致了機體胰島素抵抗[17]。此外，移植術后NODAT與HCV的關系還受個體肥胖、老年、種族和代謝綜合征等影響[18]。

本研究中患者未出現急性排異反應，隨訪12~48個月后，人/腎存活率為100%，由此可見，HCV陽性受者不再是腎移植手術的禁忌證。但在進行腎移植術后，應嚴密監測肝功能及肝炎病毒復制情況，對于肝功能受損患者，應及時給予相應的治療，并嚴密監測和處理高血糖等并發癥。

HCV陽性受者腎移植術后短期存活率尚可，長期存活率還需進一步觀察比較研究。由于本研究中HCV感染的腎移植例數較少，還有待更大樣本量的研究以驗證。

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Clinical observation on renal transplantation recipients with hepatitis C virus infection

Zhang Ping, Duan Zhiqiang, Yang Linan, Ruan Yizhe, Xu Haixia, Peng Yan, Peng Jiali, Ma XiaopingDepartment of Nephropathy, Hospital 452 of PLA, Chengdu, Sichuan, 610021, China

[Abstract]ObjectiveTo make a retrospective analysis on the clinical data on 11 renal transplantation recipients with hepatitis C virus (HCV) infection in order to provide guidance in diagnosis and treatment of such patients. Methods Total 11 patients with HCV infection to receive renal transplantation in our department from May 2009 to May 2012 were selected as research subjects. Before the operation, the patients were HCV RNA positive and their liver enzymes indexes were normal. After the renal transplantation, they were followed up for 12-48 months in order to observe the liver and renal function indexes, quantitative detection of HCV gene variation, and the occurrence of rejection etc. ResultsDuring the follow-up period, among the 11 patients, three ones showed liver function damage in different degree from three weeks to eight months after the operation, and the liver function recovered to normal after hepatic protection treatment; two ones got diabetes, and after appropriate administration of insulin, the blood glucose levels were controlled in the normal range; four ones were administered with interferon and ribavirin antiviral therapy due to the active HCV replication and the HCV-RNA virus became negative; the other ones showed that their HCV-RNA was stable but still positive, so they were provided with liver function examination and liver protection therapy. During the follow-up period, no patients died and no transplanted kidney was lost. Conclusion HCV positive recipients are not any more the contraindication of renal transplantation operation. After renal transplantation, we should closely monitor the liver function and hepatitis virus replication. The patients with impaired liver function should be given appropriate treatment timely, and the complications such as hyperglycemia should be closely monitored and treated. After renal transplantation, HCV positive recipients have certainly a short-term survival rate, but the long-term survival rate still needs further comparative study.

[Key words]hepatitis C; hepatitis virus; renal transplantation; complications; prognosis

(收稿日期:2014-11-20)

文章編號1004-0188(2015)04-0377-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.04.011

中圖分類號R 617

文獻標識碼A

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