培美曲塞治療非小細胞肺癌及其腦轉移的臨床研究

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培美曲塞治療非小細胞肺癌及其腦轉移的臨床研究

作者單位:650031 昆明，昆明醫科大學成都軍區昆明總醫院臨床學院

趙送會(綜述)，陳宏(審校)

[關鍵詞]非小細胞肺癌；培美曲塞；化學治療；腦轉移

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，臨床分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。70%的NSCLC患者確診時已屬中晚期而無手術機會，以化療為主的綜合治療有一定的療效，特別是以鉑類為基礎的聯合化療，延長了中晚期NSCLC患者的生存時間，但總體效果不盡人意。培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium，PMD)是一種人工合成的多靶點抗代謝類抗癌藥物[1-3]，通過抑制葉酸代謝過程中的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶活性，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少而影響腫瘤細胞DNA合成，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用[4]。通過前期的臨床研究，已經確定了PMD在NSCLC一線、二線和維持治療中的地位。筆者對近年來PMD在NSCLC及其腦轉移治療中的臨床研究進展進行綜述。

1培美曲塞在NSCLC一線治療中的應用

JMDB研究顯示了培美曲塞在NSCLC治療中的優勢[5]，尤其是對于病理類型為非鱗癌的患者，之后培美曲塞被FDA批準為非鱗癌NSCLC的一線治療。隨后越來越多的臨床試驗不斷證實培美曲塞具有較好療效，且毒副反應輕的優點。近期的一項Ⅱ期研究表明，對于局部晚期NSCLC，培美曲塞聯合鉑類能取得很好的臨床療效，甚至優于其他含鉑治療方案，尤其是對于肺腺癌的患者[6]。該研究顯示培美曲塞組的中位疾病無進展生存時間(mPFS)為6.0個月，中位總生存時間(mOS)為11.7個月，1年生存率為47.5%，客觀緩解率為32.3%，相關的藥物不良反應也較已知的文獻報道低。進行一項臨床試驗了解培美曲塞在中國患者中的療效，結果表明：mPFS為6.79個月，mOS為11.67個月[7]。該試驗還證實，PS 0~1分比PS 2~3分的患者有更長的mPFS，mPFS分別為7.07個月和2.94個月(P<0.01)；不吸煙患者較吸煙患者有較長的mPFS，分別為7.67個月和5.89個月(P<0.01)。

大多數的臨床研究都是針對PS評分≤1的患者，Zukin等[8]進行一項Ⅲ期研究，比較培美曲塞單藥和培美曲塞聯合卡鉑在PS=2分患者中的療效，主要研究終點為總生存時間。結果表明，單藥組和聯合組mOS分別為5.3個月和9.3個月，反應率分別為10.3%和23.8%(P<0.05)，mPFS分別為2.8個月和5.8個月(P<0.01)，提示培美曲塞聯合鉑類可作為PS=2分的NSCLC一線治療方案，其療效優于單藥化療。

同步放化療目前是初治的局部晚期NSCLC的標準治療模式。Gadgeel等[9]報道一項Ⅱ期研究，培美曲塞聯合順鉑3周方案化療3個周期，同步行胸部放療，后以多西他賽鞏固治療3個周期。結果表明，mOS為34個月，1年生存率為66%。由此可以看出，培美曲塞聯合放療對于局部進展的NSCLC不失為一個好的選擇。

2培美曲塞在NSCLC二線治療中的應用

基于JMEI研究[10]，培美曲塞被FDA批準單藥治療應用于曾接受過以鉑類為基礎一線化療后的局部進展或轉移性NSCLC的二線治療，隨后又將其治療范圍規范為非鱗癌的NSCLC。JMID研究是考慮到種族影響在中國患者中進行的一項研究[11]，結果表明：培美曲塞組對比多西他賽組，mPFS分別為3.1個月和2.8個月，客觀緩解率(ORR)分別為9.6%和4.1%；后續的組織學分析表明，培美曲塞組在肺腺癌中有更長的中位OS和PFS，以及更高的ORR。

培美曲塞聯合靶向藥物的療效如何，Lee等[12]進行一項研究，比較培美曲塞聯合厄羅替尼和這兩個藥分別單藥進行二線治療NSCLC的臨床療效，主要研究終點是mPFS。結果表明，培美曲塞聯合厄洛替尼組mPFS較厄羅替尼、培美曲塞單藥組有很大的提高，mPFS分別是7.4個月、3.8個月和4.4個月，顯示培美曲塞聯合靶向治療在二線治療中較單藥具有一定的優勢。2012年ASCO會議上報道的SELECT研究，旨在探究對含鉑化療失敗的復發或進展的NSCLC患者，進行二線多西他賽或培美曲塞治療加入西妥昔單抗是否能延長患者的mPFS。該試驗沒有取得陽性結果，二線治療中多西他賽或培美曲塞加入西妥昔單抗并不能改善患者的療效。貝伐單抗是一種血管生成因子抑制劑，與很多的化療藥物具有臨床協同作用。Adjei等[13]的臨床研究分析培美曲塞聯合貝伐單抗的二線治療的療效，結果顯示兩者聯合的mOS和mPFS分別為8.6個月和4.0個月。該研究還對入組患者的基因型進行分析，6號外顯子SLC19A1(2522)C到T的多態性與mPFS相關(P<0.01)，而IVS1(1307)C到T的多態性與mOS相關(P<0.01)。該研究提出了培美曲塞聯合貝伐單抗的療效和毒性預測需要基因多態性分析，但需進一步的大宗藥物基因研究。

3培美曲塞在NSCLC維持治療中的應用

近年來維持治療受到腫瘤學者越來越多的關注，它是對一線治療結束后，對無疾病進展的患者進行維持鞏固治療。JMEN研究旨在比較最佳支持治療聯合培美曲塞維持治療或安慰劑之間的療效，主要研究終點為mPFS[14]。結果顯示，培美曲塞組較安慰劑組mPFS明顯延長，分別為4.0個月和2.0個月，兩組的mOS分別為13.4個月和10.6個月。研究還發現非鱗癌患者有更長的mPFS和mOS。基于此項研究，培美曲塞被FDA批準用于局部晚期或者轉移性非鱗NSCLC 4個周期一線含鉑化療后的維持治療。隨后的PARAMOUNT研究對培美曲塞和安慰劑在局部進展期NSCLC維持治療中的療效進行試驗[15]，結果顯示：培美曲塞較安慰劑能顯著降低疾病進展的風險(P<0.01)，提高患者的mPFS，分別為4.1個月和2.8個月，藥物相關的3/4級血液學不良事件，培美曲塞組高于安慰劑組(P<0.01)。該研究之后進一步得出培美曲塞維持治療組患者的mOS達到13.9個月，而安慰劑組僅為11.0個月(P<0.05)。H3E-MC-JMEN研究是一項關于培美曲塞維持治療在NSCLC生存質量方面的Ⅲ期臨床研究[16]，結果表明：除引起輕微的食欲下降外，在無其他很高的毒性反應率的情況下，培美曲塞能夠顯著地推遲疼痛和咯血癥狀的出現，并延緩病情惡化，從而在總生存的提高上顯示出了比較高的臨床獲益。

AVAPERL研究將一線治療后緩解或穩定的患者隨機分為貝伐單抗(7.5 mg/kg)加或者不加培美曲塞維持治療[17]，結果顯示：貝伐單抗聯合培美曲塞維持治療組較單藥有更長的mPFS，分別是7.4個月和3.7個月(P<0.01)；mOS從一線誘導開始，單藥維持組為15.7個月，而聯合組截止到隨訪時還沒有達到。說明貝伐單抗聯合培美曲塞維持治療較貝伐單抗單藥可以使患者在mPFS上顯著獲益。抗腫瘤血管生成藥物的引入，也為NSCLC維持治療藥物選擇上提供了新思路。

4培美曲塞在NSCLC腦轉移患者中的應用

腦轉移是NSCLC的一個常見且嚴重的并發癥，它常伴有神經系統和認知功能障礙的發生[18]。由于血腦屏障的作用，限制了很多大分子化療藥物的應用，故預后較差。有研究表明，培美曲塞對于血腦屏障的滲透濃度比甲氨蝶呤要稍高[19]。一項研究表明，培美曲塞治療腦轉移的NSCLC臨床獲益達69%，顱內轉移病灶的反應率為28.2%[20]。兩個隨機的Ⅲ期臨床試驗表明[21]，以培美曲塞為基礎的治療組腦部轉移的復發率與非培美曲塞組相比，分別為3.2%和6.6%(P<0.01)，試驗還表明培美曲塞組較對照組也表現出一個低的腦部轉移率，且腦轉移較其他部位轉移的預后更差，mOS分別為7.4個月和11.1個月(P<0.01)，這表明腦轉移是一個很重要的預后因素，而培美曲塞可降低腦轉移的發生。

對于腦轉移的患者，全腦照射治療也是一個標準的治療方式。近年的一些研究也表明，其與化療或EGFR-TKIs聯合治療肺癌腦轉移能夠提高療效[22-24]。前期的一些臨床研究表明，低劑量放療具有化療增敏作用，從而提高化療療效。Dinglin等[25]觀察培美曲塞和順鉑聯合全腦放療(30 Gy/10F/12 d)在肺腺癌腦轉移患者中的療效，結果顯示，顱內和顱外客觀反應率分別為68.3%和34.1%，mPFS為10.6個月，mOS為12.6個月。該研究顯示出好的臨床療效，這可能與入組患者全部為腺癌以及放化療聯合治療等因素相關。目前培美曲塞聯合放療在NSCLC腦轉移患者中進行的研究還比較少，基于其相對較好的臨床療效，更多的臨床試驗尤其是Ⅲ期的臨床研究是非常有必要的。

5小結

培美曲塞在NSCLC及其腦轉移患者的治療中取得很好的效果，尤其是對于非鱗癌的NSCLC，在一定程度上優于其他第三代抗腫瘤藥物，且不良反應相對較輕。其最主要的毒性反應為骨髓抑制、皮膚和胃腸道反應。在補充葉酸、維生素B12、激素及預防性處理后，這些毒性反應的發生率明顯降低。雖然培美曲塞在NSCLC的治療中取得了相對可觀的療效，但對于肺癌患者來說，總的生存率仍然很低，還有一些問題值得進一步研究，如化療與放療、靶向藥物的聯用以及給藥順序、劑量等，如何得出最佳的組合方式，盡可能地使患者取得最大的生存獲益，是人們需要重視的問題，同時還應注意患者個體化的差異，個體化治療是未來腫瘤治療的研究方向。

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(收稿日期:2014-10-08)

文章編號1004-0188(2015)01-0105-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.045

中圖分類號R 734.2

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