miR-185與腫瘤關系的研究進展

粟全球綜述，李國慶審校

（南華大學附屬第二醫院消化內科，湖南衡陽421001）

miR-185與腫瘤關系的研究進展

粟全球綜述，李國慶審校

（南華大學附屬第二醫院消化內科，湖南衡陽421001）

微小RNAs；腫瘤；作用機制；綜述

miRNAs是一類長度約為22個核苷酸的非編碼內源性小分子RNA，通過與靶基因mRNA的3′非編碼區（UTR）完全或不完全結合，抑制蛋白的合成或誘導靶基因的降解，從而在轉錄后水平對靶基因的表達進行負性調控[1]。miRNAs參與細胞的分化、發育、增殖、凋亡等生命活動中的一系列重要進程，在腫瘤發生中可能是潛在的抑癌或致癌基因。根據miRBase（2014版）報道，現約有2 500個人類相關miRNAs，研究發現一個miRNA可能存在有多個靶基因，而同一靶基因可能受不同miRNAs調控，在腫瘤發生過程中可能通過不同信號通路進行調控。2013年Bouchie等[2]將第1個miRNA類似物應用于臨床，探索miRNAs在腫瘤領域的診斷、預后、監測、治療等應用至關重要。

miR-185是一個長度為22個核苷酸的非編碼小分子RNA，定位于人染色體22q11.21，在結腸癌、胃癌、食管癌、肝癌、肺癌等腫瘤的發生、侵襲等方面發揮重要作用，主要作為一個抑癌基因在腫瘤中發揮中重要作用；人染色體22q11.21缺失可引起miR-185表達下調，與精神分裂癥、DiGeorge syndrome、自殺行為等相關；同時有研究發現，miR-185參與脂質代謝、男性不育、生長發育等過程。本文就miR-185異常表達對腫瘤的影響及其可能作用機制作一綜述。

1 miR-185與消化系統腫瘤

1.1 miR-185與食管癌食管癌以鱗癌最常見，我國多發于北方地區，食管癌患者就診時多處于中晚期，總的5年生存率不足10.00%。Six1是細胞周期素A1的轉錄因子，在細胞中高表達能夠促進細胞周期素A1基因轉錄成細胞周期素A1，導致細胞周期進程加快，促進腫瘤的惡性增生。E-鈣黏蛋白是與腫瘤侵襲轉移密切相關的上皮細胞分布性黏附分子，是導致腫瘤EMT過程的因素之一。趙梓彤等[3]研究發現miR-185不僅在食管癌組織（23例）中表達下降，在食管癌細胞系（KYSFA50、KYSE510、EC9706、KYSEl50、KYSE30）中表達也下降。該研究發現miR-185通過靶基因Six1影響食管癌細胞株（KYSEl50、KYSE30）的增殖、侵襲遷移能力，Six1間接調節細胞周期素A1，誘導細胞G1～S期的阻滯，從而影響細胞增殖；同時Six1間接調節E-鈣黏蛋白影響細胞侵襲遷移。這表明miR-185在食管癌中扮演抑癌基因作用，為食管癌的治療提供新策略。

1.2 miR-185與胃癌胃癌是常見的惡性腫瘤之一，我國近20年來胃癌的發病率及死亡率均有所下降，但我國發病人數及死亡人數占全球胃癌發病總人數的50%左右。多項研究發現miR-185在胃癌中表達下調；然而Yao等[4]研究發現miR-185在胃癌中表達上調。Tan等[5]研究發現miR-185在胃癌組織（36例）及胃癌細胞株（MGC-803、BGC-823、MKN-28、SGC-7901、HGC-27、MKN-45）中均表達下調；miR-185表達與臨床分期、淋巴結轉移、不良預后相關；上調miR-185能抑制胃癌細胞的增殖、侵襲、轉移及誘導細胞凋亡。Li等[6]研究發現miR-185在胃癌組織（25例）及胃癌細胞（NCI-N87、MGC-803、SGC-7901、BGC-823、AGS）中均表達下調，當細胞暴露于順鉑或阿霉素后，RUNX3、miR-185在MGC-803、SGC-7901中表達上調，miR-185通過靶向ARC調節化療耐藥性；RUNX3能增加miR-185啟動子活性，上調miR-185表達，在耐藥化療方面也發揮重要作用。Choi等[7]研究發現GKN1與miR-185在胃癌患者癌旁組織中的表達呈正相關，而與DNMT1、EZH2表達呈負相關，提示GKN1可能在胃癌的發生中發揮著重要作用。Yoon等[8]研究GKN1在胃癌細胞周期中的作用機制，GKN1通過c-myc調節miR-185表達，miR-185靶向DNMT1、EZH2使細胞周期主要停滯在G2/M期，從而阻止腫瘤生長和進展。綜上所述，miR-185在胃癌中極有可能發揮抑癌作用，需進一步深入探討miR-185在胃癌中的具體機制及其對胃癌的影響。

1.3 miR-185與結腸癌結腸癌在發達國家是一種常見腫瘤，進展期腫瘤預后不良。唐海林等[9]對52例結腸癌組織及對應的癌旁組織進行分析，miR-185在結腸癌組織中下降，隨著臨床分期的進展miR-185表達水平逐漸降低；研究表明有淋巴結轉移組的miR-185表達明顯低于無淋巴結轉移組。該研究提示miR-185表達水平與結腸癌臨床分期、淋巴結轉移相關，可能成為結腸癌治療靶點、預后判斷的潛在生物學指標。Rho GTP酶是相對分子質量為20×103～30×103GTP結合蛋白，屬于Rho大家族中一個亞科。Ras、Rho GTP酶在信號傳導通路中發揮分子開關的作用。RhoA及Cdc42屬于Rho GTP酶家族的重要成員，參與細胞增殖、凋亡、細胞極性、細胞周期等過程。Liu等[10]對SW1116、Lovo細胞株研究發現miR-185能下調RhoA/Cdc42表達，抑制細胞周期G1/S期的轉變、誘導細胞凋亡和抑制細胞的侵襲能力。miR-185可能通過上述機制在結腸癌的進展中發揮中重要作用，扮演著抑癌基因的作用。然而Ak?akaya等[11]對50例結腸癌術后患者進行研究，短期生存（生存時間小于50個月）患者miR-185表達高于長期生存（生存時間大于或等于50個月）患者；還發現提高miR-185的表達與疾病的轉移相關，提示miR-185在結腸癌中也可能作為一個促癌基因。miR-185在結腸癌細胞株和結腸癌組織中扮演角色對立，需進一步研究miR-185在結腸癌組織及癌旁組織中的表達，建議應用大樣本進行研究，能減少樣本量少所造成的試驗結果差異表達。

1.4 miR-185與肝癌肝癌在全球癌癥相關死亡中居第3位，肝移植是早期肝癌患者的主要治療手段，尋求新的治療手段是大家努力的目標。Zhi等[12]研究發現miR-185低表達使早期肝癌患者生存率更低和復發時間更短；上調miR-185能抑制腫瘤細胞的生長和侵襲能力。miR-185可能作為早期肝癌有效和敏感的生物標志物，上調miR-185表達可能是一個潛在的肝癌分子治療策略。而Budhu等[13]研究發現miR-185與肝癌靜脈轉移相關，miR-185在轉移組表達高于非轉移組，miR-185可能靶向KCNN3與靜脈轉移相關，且miR-185可能與患者預后、生存時間等相關，具體機制尚不明確。miR-185在肝癌的不同研究中所扮演角色不同，建議從細胞、動物模型、腫瘤組織等進一步研究miR-185在肝癌中的作用及作用機制，探索肝癌治療新方案。

2 miR-185 與泌尿系統疾病腫瘤

2.1 miR-185與腎癌腎癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于膀胱癌，居泌尿系統腫瘤第2位。腎癌對化療以及放療均不敏感，復發和轉移是患者死亡的主要原因。多項研究發現，miR-185表達在腎癌組織較癌旁組織明顯升高，楊宇等[14]研究發現miR-185在腎癌中的相對表達量與腎癌病理學分期（G1～G3期）呈正相關，提示miR-185在腎癌中可能具有癌基因作用。Liu等[15]研究miR-185通過PTEN、PTPN13影響PI3K/AKT信號途徑在腎癌中發揮作用；同時靶向KCNJ16影響細胞生長在腎癌中發揮其作用。Imam等[16]研究發現miR-185在腎癌中通過靶向Six1發揮作用，Six1作用于細胞周期素A1、c-myc調節細胞周期，阻礙細胞G1/S期的轉變，從而阻止腫瘤生長；同時也作用于TRAIL途徑調節細胞凋亡。多種不同的信號途徑參與DNA損傷，ATM、ATR、DNA-PK是這些信號途徑中的重要組成部分。ATR在DNA損傷和DNA復制過程中至關重要，其介導DNA損傷信號、調節細胞周期檢查點、穩定復制叉、促進DNA修復和復制重啟。ATR磷酸化激活大量蛋白質，包括Chk1。 Wang等[17]研究發現miR-185在電離輻射介導下的腎癌中表達下調，miR-185可通過ATR-Chk1途徑增強輻射誘導凋亡和抑制增殖。miR-185在腎癌中靶向不同mRNA調控不同信號通路發揮作用，探討特異性信號通路及作用靶點是未來研究方向。

2.2 miR-185與前列腺癌前列腺癌是歐美國家男性發病率最高的惡性腫瘤。PSA在區分前列腺癌及良性前列腺病變時特異性及敏感性較低。異常的脂質及膽固醇代謝參與前列腺癌的發展及終末期進展。醇調節因子結合蛋白（SREBP）在脂質及膽固醇生成過程中發揮重要作用。SREBP-1參與脂肪酸、脂質及膽固醇生物合成；SREBP-2參與膽固醇代謝及體內穩態。3-羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）及脂肪酸合酶（FASN）參與前列腺癌的發展。Li等[18]研究發現miR-185靶向SREBP-1、SREBP-2，影響HMGCR、FASN表達，調節前列腺癌中的脂肪酸及膽固醇水平，從而影響前列腺癌的發展。同時miR-185通過caspase/PARP凋亡途徑參與細胞凋亡和抑制細胞增殖、侵襲轉移，在前列腺癌的發展中也發揮重要作用。近年研究發現雄激素受體（AR）通過不同機制參與前列腺癌的發展，如通過PSA參與前列腺癌的進展。Qu等[19]研究表明miR-185在前列腺癌組織中表達下調，miR-185靶向AR調節前列腺癌的增殖、侵襲、轉移及抑制細胞G0/G1期停滯；進一步研究發現CDC6受AR調節亦參與細胞增殖和細胞周期。miR-185通過調節脂質代謝及雌激素參與前列腺癌的發展，研究上述特異性抑制劑為前列腺癌治療提供新方向。

3 miR-185與女性腫瘤

3.1 miR-185與卵巢癌卵巢癌是女性常見惡性腫瘤，在女性生殖系統癌瘤中占第3位，次于宮頸癌和宮體癌。王淑芬[20]研究發現miR-185在卵巢癌組織中表達下降，miR-185表達與臨床分期及淋巴結轉移相關，隨著臨床進展miR-185表達降低，淋巴結轉移組較無淋巴結轉移組miR-185表達降低。Imam等[16]研究發現miR-185在卵巢癌中通過靶向Six1發揮作用，Six1作用于細胞周期素A1、c-myc調節細胞周期及TRAIL途徑調節細胞凋亡。Xiang等[21]研究發現miR-185在順鉑耐藥細胞株（SKOV3/DDP、A2780/DDP）中表達下調，miR-185直接靶向DNMT1抑制增殖和促進凋亡，從而增加細胞株對順鉑的敏感性，該影響與細胞類型相關，但獨立于地西他濱。卵巢部位隱蔽，故卵巢癌的發現多處于終末期，治療效果欠佳，尋求新的治療方案有利于改善患者預后，故需進一步探索miR-185在卵巢癌的作用機制。

3.2 miR-185與乳腺癌乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮癌。Imam等[16]研究發現miR-185在乳腺癌中也通過靶向Six1發揮作用，抑制細胞G1/S期轉變及促進細胞凋亡。miR-185可能通過上述機制與乳腺癌的侵襲、轉移相關，對于miR-185在乳腺癌中的研究較少，所以需探索新的miRNAs與乳腺癌的關系及其作用機制，為乳腺癌的診斷、監測、治療等提供新方法。

4 miR-185與其他腫瘤

4.1 miR-185與肺癌肺癌發病率在男性惡性腫瘤中居首位，吸煙在肺癌的發生中扮演重要角色。Takahashi等[22]研究發現miR-185在肺癌組織及肺癌細胞株（A549和H1299）中表達低于正常肺組織，增加miR-185表達能誘導細胞G1期阻滯和抑制增殖，可能通過CCNE1、CDK6、AKT1影響細胞周期。Shin等[23]研究中發現肺腺癌相關惡性胸腔積液中miR-185表達下調，miR-185、miR-134、miR-22及癌胚抗原（CEA）有助于提高肺腺癌相關惡性胸腔積液的診斷敏感性，有利于惡性胸腔積液的診斷。上述研究經對比后發現miR-185在肺癌及肺癌相關并發癥中均表達下調，提示miR-185在肺癌中可能扮演抑癌基因作用，體液中miR-185表達暫無正常值范圍，所以在臨床的應用受到限制。

4.2 miR-185與神經膠質瘤神經膠質瘤是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤，星形細胞瘤為神經膠質瘤中最常見的一類腫瘤。多項研究表明miR-185在膠質瘤中表達下調，在神經膠質瘤中可能發揮抑癌作用。Tang等[24]研究表明LLRC4和miR-185表達在正常腦組織中高于膠質瘤組織和多種膠質瘤細胞株（U251、SF126、SF767），在膠質瘤細胞中LLRC4能提高miR-185的表達。該研究發現miR-185直接靶向CDK6、DNMT1、CDC42、RhoA，通過CDC42、RhoA抑制膠質瘤細胞的生長和侵襲，而CDC42和RhoA也可影響VEGFA的表達。miR-185也通過CDK6誘導細胞G0/G1期阻滯，阻滯腫瘤的進展。Zhang等[25]研究發現miR-185則通過DNMT1誘導DNA甲基化，從而促進神經膠質瘤的發展和惡化。miR-185靶向不同mRNA發揮作用，研究信號通路有利于研究特定靶點藥物，抑制信號通路的級聯放大效應。

4.3 miR-185與黑色素瘤黑色素瘤的惡性程度極高，Ⅳ期患者的中位存活期不足1年，而患者的5年生存率不足10%。Greenberg等[26]研究發現miR-185在黑色素瘤的發生過程中作為一個抑癌基因，抑制腫瘤生長、增殖，但作用機制尚不明確，故仍需進一步探索miR-185在黑色素瘤中的作用機制。

5 結語與展望

miR-185在腫瘤的發展中可能扮演著抑癌基因或癌基因作用，研究發現miR-185通過不同靶點發揮作用機制。隨著對miRNA的認知越來越深入，miRNA通過不同靶基因在腫瘤的發生、發展中發揮作用，尋求特異性的miRNA及其特定作用機制，有利于腫瘤的臨床診斷、監測、治療等，提供新的治療方案和有利于改善患者預后。2008年Lawrie等[27]第1個發現人血清中含有miRNA，尋找與疾病特異性相關的血清miRNA，能夠提供一種非創傷性的診斷手段。血清中miRNA的表達量較低，需尋找一種靈敏度高、操作簡便且成本低廉的檢測方法。miRNA已開始運用于臨床腫瘤的治療，治療效果尚不明確，外源性導入過高miRNA表達或抑制miRNA表達是否會誘發其他疾病的發生尚不能明確，需探索體液中miRNA的有效濃度。

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A

1009-5519（2015）03-0380-04

2014-08-12）

粟全球（1988-），女，湖南邵陽人，碩士研究生，主要從事胃腸道腫瘤方面的研究；E-mail：872502628@qq.com。

李國慶（E-mail：ligq1970@163.com）。