原發性十二指腸腺癌治療及預后研究進展

羅云飛

(天津市泰達醫院，天津 300457)

原發性十二指腸腺癌治療及預后研究進展

羅云飛

(天津市泰達醫院，天津 300457)

原發性十二指腸腺癌；治療；預后

原發性十二指腸腺癌(PDA)在臨床上較為罕見，具體應該歸屬于十二指腸黏膜腺上皮的惡性腫瘤，Hamburger于1746年將這一概念首次提出來，并進行了具體的描述。在發病初期，該病的隱匿能力較強，發病率相對于其他腫瘤較低，在全部的消化道腫瘤當中占0.35%，一旦病程有了進展，臨床上會有一些表現，但不具有特異性，因此診斷率相對較低。該病的發病部位沒有特定的限制，可出現在十二指腸的任何部位，但研究發現主要集中在降部，發病年齡以50歲以上居多，男性患者多于女性，由于診斷率低，因此一旦發現或者是確診時，大多數患者已經出現了遠處轉移或者局部性侵犯，總體分析，預后效果較差，據報道，患者總體5年的生存率不會超過22.4%[1]。因此對該病的治療及預后進行分析對臨床醫生及研究者來說尤為重要，筆者在此對該病的治療與預后的研究進展進行了綜述。

1 病因分析

目前，對于PDA的病因還沒有確切的研究結果，有專家推測該病與膽蒽以及甲基膽蒽等致癌物有一定的關聯，這2種致癌物均是膽酸在細菌以及腸液共同作用下產生的。目前有較多的報道證實[2-4]有諸多疾病與PDA的發生有一定的關系。例如：慢性炎癥性腸病，包括成人乳糜瀉癥、Crohn病、家族性腺瘤性息肉、神經纖維瘤、囊腫性纖維化病、息肉、錯構瘤、遺傳性非息肉結直腸癌、腸息肉并多發性軟組織瘤、腸息肉并多發性骨瘤等。有大量報道證實[5-7]，PDA是家族性腺瘤性息肉的主要死亡因素，而且PDA中約占2.3%是源于息肉病，且與絨毛狀腺瘤有著十分密切的關系，且約45%的患者在被發現該病時，已經出現了侵襲性癌變，有調查分析，PDA與諸多因素有關，如吸煙、酗酒、不良的飲食習慣、膽囊切除術后等。

2 治療及預后分析

當前臨床公認外科手術是治療PDA的最佳也是最有效手段，治療中必須要盡早地采取徹底性的根除手術，且在廣泛性的區域內對淋巴結進行清掃。手術方式是一個重要因素，尤其是切緣的情況，其對生存率有著不可忽略的影響，理想的切緣情況為醫師的肉眼要超過腫瘤邊緣2～5 cm為宜，爭取達到鏡下檢查腫瘤為陰性殘存，從而達到對局部有一個較好的控制，一般來說，臨床上根治性手術率在80%以內，且術后5年生存率在71%以內，而術后復發率為80%左右。有專家認為[8-9]，對PDA采取根治性手術治療后，患者的生存時間要更長，據Hung等[10]報道，平均生存時間要超過姑息治療30個月，且發現僅采取姑息切除或者是旁路切除后，患者的生存率降低，存活不會超過3年以上。

根治手術方式包括了2種術式，其一為節段性十二指腸切除術即為SRD，另一為胰頭十二指腸切除即為PD。節段性十二指腸切除術最適合于升部與水平部兩個部位的腫瘤，胰頭十二指腸切除則適合于降部腺癌以及十二指腸球部，這2種術式的生存率據大量研究分析分別為16.9%與27.8%[11-12]，且對以往的研究資料分析發現，行胰頭十二指腸切除術后，采取淋巴結清掃則更為徹底，同時根治效果也要優于節段性十二指腸切除術。但是對近年來的各種術式文獻進行分析發現，出現多數學者對該結論產生質疑的情況，對于

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這2種術式術后的生存率分析，并無明顯的統計學差異[13-14]。且有學者認為節段性十二指腸切除術可以對十二指腸周圍軟組織進行清除，同樣可以達到與胰頭十二指腸手術相同的淋巴結清掃完成度以及同樣的廣泛性。且有臨床研究發現[15-16]，通過擴大淋巴結的清掃范圍，并無法有效地改善預后情況，且進行了具體的試驗研究，以淋巴結清掃范圍不同作為依據，將60例患者分成2組，一組行標準淋巴結清掃術，另一組行擴大淋巴結清掃術，結果2組檢查淋巴結分別為15枚和26枚，手術時間分別為(427.1±23.4)min和(473.1±25.6)min，而無瘤生存時間分別為36個月和52個月，總體生存時間分別為39個月和52個月，但其他指標項目如術后并發癥、術后死亡率以及住院天數比較差異無統計學意義，且經分析發現這2種清掃術對預后也無明顯的統計學差異。此外該研究發現遠端十二指腸水平部和升部與近端十二指腸降部與球部的淋巴回流途徑也不同，遠端十二指腸一般會多達至小腸系膜，這2種術式均不會對該區域進行徹底清除，在保證切緣陰性的情況下，這2種術式對遠端十二指腸腫瘤進行處理的效果近乎相當。另外有專家[17]認為十二指腸的解剖位置十分特殊，在行胰頭十二指腸切除術后更非常容易出現嚴重并發癥，最為常見的并發癥包括：腹腔出血、胰瘺、腹腔膿腫、胃排空障礙等。

目前在對PDA的治療中，術后是否予以輔助性的放化療治療，有多數學者專家還存在一定的爭議，其中多數認為輔助性的放化療可以作為控制復發的主要手段[18]，因為該病發病率相對較低，因此對于這種疾病的前瞻性隨機對照研究的開展也較少，但目前也積累了較多的回顧性研究資料，Ruiz-tovar等[19]認為輔助以細胞毒藥物治療以及放射治療可以提高PDA患者的術后生存率。萬培德等[20]報道對30例PDA患者的治療進行了回顧式分析總結，通過采取根治性手術以及輔助化療可以有效地延長患者的生存時間，但另有文獻對30例行手術切除治療的患者資料進行總結，單純性手術治療的23例患者以及7例在術后輔助化療的患者，兩者生存率差異無統計學意義[21]。此外另一項對小腸腺癌的研究表明[22]，使用輔助治療對患者的總體生存率并無顯著的改善，然而對于高危性復發的患者，如淋巴結陽性率超過10%的患者，使用輔助治療則能夠起到延長生存時間的作用。再者有學者對術后行輔助放化療與單純手術進行對比分析發現，兩者對局部的控制率差異無統計學意義，且加用輔助放化療后，患者術后的復發率以及生存期也未見顯著的提高與改善[23]。由以上這些研究結果分析表明，采用輔助治療對于PDA患者的生存并無顯著的改善作用，但筆者發現這一結論也存在一定的缺陷，因為回顧性分析數據的完整性以及準確性還存在限制，因此還需要大量具有前瞻性的研究手段來分析輔助治療對PDA的意義。但目前仍有部分學者認為，對于淋巴結陽性患者來說， 在術后行輔助治療雖不能對患者的整體生存率加以改善，但卻能夠增加患者的生存時間以及局部控制率[24-25]。同時，對臨床中大量實踐總結的經驗和結果能夠加以借鑒。筆者認為，對于術后輔助治療，可以用在高危病例的治療中，對于降低復發率還是有一定作用的。雖然目前對于術后輔助治療，尤其是對放化療的不敏感性，或者說敏感性欠缺，但有關PDA的新輔助化療方案及其研究結果提示了另外一種不同的結果[8]。研究中，對36例PDA患者的資料進行分析，其中11例在術前就接受了放化療同步治療即CT-RT，5例患者在術后予以CT-RT，此外16例行單純手術治療，化療所選方案均以氟尿嘧啶為基礎，術后病理結果表明，通過新輔助化療方案的患者未出現一例淋巴結轉移病例，且發現其中有2例患者病理學完全得到緩解，對于單純手術患者與術后行輔助CT-RT患者，2組生存率差異無統計學意義，而新輔助治療患者的5年生存率要高于單純手術組。據文獻[26]報道，對因腫瘤局部發生浸潤無法行根治手術治療的10例患者資料分析，其中還包括了4例復發患者，在術前分別予以化療以及放化療治療等，隨后對療效進行分析評估，其中完全緩解2例，部分緩解4例，穩定3例，這9例患者最后通過了根治手術治療切除病灶，由此可見新輔助方案在應用中的價值。再者，目前隨著多學科綜合治療腫瘤模式的發展，通過這種模式來達到最大程度利用各學科的優勢，加強協作，從而增強了腫瘤患者治療的規范化以及個體化，這些治療方案隨著發展均會慢慢得到完善和提高。

3 其他預后相關因素分析

對于PDA，其術后易復發且預后效果差，區域性淋巴結的轉移對預后有著較大的影響和重要性。有報道通過對64例患者的預后相關因素進行回顧分析，發現有幾個因素與預后有直接關系，包括有無行根治術，淋巴結轉移情況，腫瘤發生浸潤的深度，多因素分析則表明，淋巴結的轉移是獨立的預后不佳因素，同時發現了患者術后的5年生存率會隨著淋巴結陽性數目以及比例的增加而逐漸減少，且由此總結出了預后不佳的相關指標為預后患者淋巴結陽性數目超過4個，比例則超過20%[27]。此外有研究對96例行根治手術的PDA患者進行預后單因素分析得出，腫瘤分期、腫瘤的浸潤深度、淋巴結轉移是患者預后的不利獨立因素，同時認為影響術后復發的因素也是淋巴結轉移情況以及腫瘤分期，至于是否行輔助治療、手術方式的選擇以及切緣情況并無直接關系[28]。此外還有研究指出了對于發生在十二指腸球部的PDA，其預后要相對較差，這可能與易遭受腫瘤侵犯有直接關系，球部位置的鄰近臟器與胚胎來源一致，因此分析認為細胞的分化程度、血清總膽紅素水平以及腫瘤分期是遠期預后的預測指標[29]。

4 分子生物學以及預后分析

Kalogernis等[30]研究發現，CPG島甲基化表型即(CPG，islandmethy-latorphenotype，CIMP)具有一定的腫瘤特異性，同時涉及到了多個基因啟動子的甲基化，與預后的發生有關聯。在對99例PDA標本進行檢測發現，27例患者存在CIMP陽性，且發現MSI與MLH1基因甲基化與正常組織比較差異有統計學意義，但KRAS基因甲基化差異無統計學意義，隨后通過單因素分析得出，CIMP陽性與MLH1、MSI基因甲基化均與預后情況有直接關系，同時研究發現MLH1基因甲基化與預后的復發時間還有一定關聯，通過多因素總結分析發現，僅MLH1基因甲基化可以作為獨立預測復發時間以及生存時間的因素，至于CIMP陽性但MLH1基因未形成甲基化的患者預后效果差。腫瘤生長的關鍵問題就在于血管生成，惡性程度越高的細胞當中，血管內皮生長因子的活躍度越高，其可以加快并促使微血管的形成，并有利于腫瘤的轉移和侵襲。表皮生長因子受體是原癌基因c-erbB1的表達產物，并具有酪氨酶激酶的活性，通過與表皮生長因子的組合來激活細胞核內的相關基因，并促進了細胞的增殖與分裂。作為同源盒基因家族中的一份子，尾型同源盒轉錄因子2可以有效控制胚胎細胞的分化以及發育，在成人組織的增殖以及分化調控當中起著十分重要的作用。馮小南等[31]對54例小腸腺癌病例標本進行檢測分析，發現表皮生長因子在小腸腺癌中具有較高的表達，將選擇性的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼用于PDA的治療中，可以有效地對表皮生長因子所激活的多條信號通路進行阻斷，其已經被廣泛地運用到了轉移性或者是晚期非小細胞肺癌中，其對于不同的結腸癌細胞系均產生了不同程度的抗腫瘤活性，但目前還沒有其對PDA產生抗腫瘤作用的相關報道和研究。

基質金屬蛋白酶家族屬于蛋白水解酶，其與腫瘤的轉移以及侵襲有一定的聯系，且這種聯系十分密切。其可以對細胞外基質以及基底膜中的纖維網架分子產生作用，有研究使用了免疫組化法分析十二指腸腺癌組織中MMP-9陽性表達率，MMP-9是基質金屬蛋白酶家族中的一份子，通過分析發現MMP-9的陽性表達率要顯著高于癌旁組織，且在淋巴結轉移患者中的表達率要明顯地高于無淋巴結轉移患者，此外對于侵襲到漿膜以及漿膜外的患者，在其組織中的表達率要顯著高于侵襲到黏膜以及肌層的患者，同時低分化組要明顯高于高分化組[32]。此外分析發現抑癌基因Runx3蛋白在癌組織中的表達要顯著低于癌旁的正常組織，研究證實了Runx3的表達與淋巴結轉移以及腫瘤分化程度有密切關系，表明MMP-9與Runx3蛋白的表達異常與PDA的發生及發展有著不可分割的關系，由此可見以上指標的檢測有利于對十二指腸腺癌的轉移以及預后的判斷，為臨床治療提供了更加廣闊的前景[23]。

再者在正常肝細胞以及小腸上皮細胞中，氨甲基膦酸合成酶1較為常見，同時其在胃癌、大腸癌的細胞當中也有所表達，在諸多的腫瘤組織當中，其抗體也有被檢測到，原春輝等[34]采用了免疫組化分析法對34例的十二指腸炎、21例小腸腺癌以及31例的小腸腺瘤患者資料標本進行了分析，總結了氨甲基磷酸合成酶的表達情況，發現在十二指腸炎、正常的小腸黏膜以及小腸腺瘤標本當中均有不同程度的表達，而在小腸腺癌當中卻存在一定的表達缺失，此外俞瑩瑩等[35]又進一步地證實了氨甲基磷酸合成酶在小腸腺瘤以及正常小腸黏膜當中的表達較高現象，而在小腸腺癌組織當中出現完全缺失的情況，這種現象與氨甲基膦酸合成酶在其他類型的腫瘤中表達有所區別，由此可見其可以作為診斷困難疑難病例的鑒別手段。

5 展 望

對于PDA，因其不具有特異性的臨床表現，有較強的隱匿性，因此對于早期診斷十分不利，在術后也比較容易出現復發以及轉移情況，因此需要予以手術治療為主的綜合性手段。在術前可以采取新輔助治療等方法來控制腫瘤的浸潤范圍，逐步縮小腫瘤邊界，最終提高腫瘤的手術切除率，通過術后的相關輔助治療則能夠有效地控制局部復發，對于高危患者更能控制轉移，提高生存率。與其他類型的腫瘤相比較，具有相同的一個特點，即發生發展的因素較為復雜，是由多因素多機制共同作用的結果。在當前對該病的研究已經取得了一定的成果和進展，但尚存在較多的問題需要較為前瞻性的研究。同時隨著現代新型技術的發展，保證了該病在分子水平上的進一步研究變成了可能，例如對吉非替尼、CIMP、MMP-9、Runx3蛋白等研究，均為PDA的治療以及預后提供了更加有利的方案和發展前景，有待于繼續深入的研究。

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[收稿日期] 2014-05-15

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.06.043

R735.31

A

1008-8849(2015)06-0681-04

2014-02-20