抗氧化藥物治療鉛中毒的研究進展

黎 俊, 黃永平, 顏崇淮

(1. 華東理工大學藥學院, 上海 200237; 2. 上海交通大學醫學院附屬新華醫院環境與兒童健康重點實驗室, 上海 200092)

抗氧化藥物治療鉛中毒的研究進展

黎 俊1,2, 黃永平1, 顏崇淮2

(1. 華東理工大學藥學院, 上海 200237; 2. 上海交通大學醫學院附屬新華醫院環境與兒童健康重點實驗室, 上海 200092)

鉛中毒已成為危害我國公共健康的一個較大因素，傳統的螯合劑藥物副作用較大，且對損傷修復效果甚微，需要發現更理想的藥物。抗氧化劑效果明顯，副作用較小，且療效較為持久，因而越來越多的研究關注此類藥物的鉛中毒治療作用。本文綜述國內外關于鉛中毒的抗氧化藥物治療進展，介紹葛根素、槲皮素、姜黃素、大蒜素和褪黑素5種抗氧化藥物治療鉛中毒的的實驗研究進展，這5種藥物能有效降低血鉛含量，提高體內抗氧化酶活性并降低氧化應激水平，修復鉛對細胞、器官組織的損傷，具有很高的臨床應用價值。

鉛中毒; 抗氧化劑; 自由基; 螯合劑

鉛廣泛分布于自然界，常用于現代工業生產，但同時也是一種環境中廣泛存在的重金屬污染物，能通過空氣、土壤和水進入人體，體內鉛蓄積可造成多個系統及器官損傷，并且無法完全修復。鉛中毒毒性機制迄今尚未完全闡明。常用的螯合劑主要通過與鉛形成復合物加快排出體內，減少體內蓄積鉛，降低毒性。臨床上常用的治療藥物主要有二巰基丁二酸和依地酸鈣鈉等，通過藥物分子中的巰基或者配體與鉛形成復合物，加速排出體內，但此類藥物只能促進鉛排出，并不能修復已造成的損傷，且副作用較大，不宜長期服用[1]。近年來，抗氧化藥物的鉛中毒治療作用研究日益增多，這類藥物既能夠加速鉛的排泄，又能通過降低氧化應激水平修復已造成的損傷，受到較為普遍關注。

1 鉛中毒機制研究

1.1 鉛誘導的氧化應激氧化應激被認為是鉛毒性的主要機制[2]，氧化應激能生成活性氧自由基，繼而直接對DNA分子進行破壞, 同時,還能攻擊生物膜上的多不飽和脂肪酸, 從而破壞膜相結構，損傷細胞正常功能，對機體產生嚴重損害。

1.2 競爭抑制同價離子吸收，影響基礎生理過程進入體內的鉛主要以二價離子形式存在，并且競爭抑制同價離子如Ca2+, Mg2+和Fe2+等的吸收[3]，影響這些離子參與的體內代謝過程，包括酶調節、信號轉導、記憶形成和細胞凋亡等，損害機體功能。

1.3 影響一氧化氮的代謝調節一氧化氮(nitric oxide，NO)在體內參與多種生理過程，鉛影響NO活性表現在2方面：一是，鉛誘導生成的超氧離子自由基可與NO結合生成亞硝基陰離子，繼而生成亞硝酸，它們都是強效氧化劑，可活化自由基反應產生毒性物質；另一方面，鉛能抑制一氧化氮合酶的活性，NO生成減少[4]，破壞NO參與的細胞信號轉導，細胞正常功能受損。

1.4 結合活性基團，改變酶和其他生物分子功能鉛能與體內生物活性物質結合，使其結構和功能改變，如與還原型谷胱甘肽分子中的巰基結合，改變其結構，使之失去抗氧化活性，導致氧化應激形成。如在血紅素生成途徑中，它能與δ-氨基-γ-酮戊酸脫氫酶結合，使之不能進行下一步合成反應，血紅素合成受阻，δ-氨基-γ-酮戊酸不斷蓄積，此物質會誘導氧化應激形成，對鉛毒性的形成有協同作用。除上述可能的機制外，鉛的毒性還可能表現在影響神經遞質的合成與釋放、干擾細胞信號轉導通路和影響學習記憶形成等[5-6]。鉛毒性的形成是多種機制參與的綜合結果，但氧化應激占主導因素。因此，通過抗氧化藥物與具有其他作用機制的藥物聯合治療，效果更好。

2 藥物治療研究進展

臨床上常用的主要有二巰丙醇、二巰丙磺鈉和鈣促排靈，這類螯合劑都能與鉛螯合形成易溶于水的復合物，加速排出體內，表現出一定的治療作用，但此類螯合治療效果不是很理想：① 對骨骼中蓄積鉛的排出效果很弱，排鉛的同時，體內其他微量元素含量也隨之降低；② 不能修復已造成的機體損傷[7]。因此，臨床上迫切需要用于治療鉛中毒的新型螯合劑。N-(β-L-阿拉伯糖呋喃糖-1-基)-L-半胱氨酸是一類L-阿拉伯糖與L-半胱氨酸連接的化合物，它能顯著增加尿中的鉛含量[8]，治療后小鼠的肝、腎、腦和骨中蓄積鉛水平明顯低于未治療的鉛中毒組，且它對體內其他必需微量元素水平無顯著影響。2,3-二巰丁二酸(DMSA)單酰基-L-氨基酸是由DMSA與氨基酸結合的一類化合物[9]，用此化合物治療后，小鼠肝、腎、腦和骨中蓄積鉛含量明顯下降，其他必需金屬元素鐵、銅、鋅、錳和鈣的含量并無顯著性降低。近年來，國內外研究越來越多聚焦于抗氧化劑的螯合與修復作用，既具有抗氧化性質，修復損傷，還能加速排鉛，療效比螯合劑好。目前用于治療鉛中毒的抗氧化藥物為內源性和外源性物質2類。內源性物質主要有谷胱甘肽和過氧化氫酶等；外源性物質根據結構性質分為多酚類、維生素類和激素類等。近年來，研究較多的有多酚類，含巰基類，還有草本植物類等外源性物質。本文重點介紹5種抗氧化藥物治療鉛中毒的研究進展。

2.1 多酚類化合物天然多酚類物質廣泛分布在自然界，在體內具有重要的生物活性。多酚類化合物由于結構式中都含有多個羥基及羰基，因而，具有抗氧化及螯合重金屬的雙重特性，與螯合劑相比治療鉛中毒療效更好[10-11]。

2.1.1 葛根素葛根素是從豆科植物葛根中提取的一類化合物，具有抗氧化、抗炎以及抗凋亡作用等多種生物活性。研究發現，葛根素能降低鉛中毒小鼠體內氧化應激的水平以及增加谷胱甘肽含量，抑制胱天蛋白酶3活性，進而抑制鉛誘導的細胞凋亡；同時葛根素能提高Bcl-2表達，抑制Bax表達，促進抗凋亡作用[12]。另一項實驗結果顯示，葛根素治療后，鉛中毒大鼠肝谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶含量下降，銅/鋅超氧化物歧化酶、過氧化氫酶以及谷胱甘肽過氧化酶等抗氧化酶活性均有不同程度增加，DNA損傷和細胞凋亡程度減輕[13]。葛根素可增加乙酰膽堿酶和單胺氧化酶活性，改善認知障礙，拮抗鉛的神經毒性[14]。葛根素毒性小 ，無明顯副作用和蓄積毒性，葛根素的半數致死量高達78.1 mg·kg-1，表明安全劑量較高，而且當劑量達50～100 g·d-1時亦未見不良反應[15]，這也表明葛根素將有很好的臨床應用。

2.1.2 槲皮素槲皮素廣泛分布于自然界，主要存在于蔬菜、水果和茶葉，具有多種藥效，如治療缺血性心臟病、腎損傷及膽汁分泌障礙[16]，同時還具有神經保護作用[17]。槲皮素結構式中含有多個羥基與羰基，抗氧化能力較強，可以與自由基反應，形成穩定無毒化合物[18]。不僅如此，槲皮素分子通過結構式中的4個羥基與鉛螯合形成水溶性復合物[19]，通過腎加速排泄。槲皮素可拮抗鉛中毒引起的突觸可塑性損傷。研究顯示，槲皮素治療后，大鼠大腦海馬的鉛含量減少，鉛中毒引起的突觸可塑性功能損傷有一定程度恢復[20]。另外一項實驗研究表明，槲皮素能改善鉛中毒引起的動物模型行為異常，同時降低氧化應激程度、抑制熱休克蛋白70、Bak蛋白活性以及提高Bcl-2活性[21]。此外，槲皮素可修復鉛中毒引起的大腦記憶功能損傷[22]，實驗測試多個參與記憶調節相關的生物標志物，包括蛋白激酶B、鈣調蛋白激酶、NO合酶以及環磷腺苷效應元件結合蛋白等，結果顯示，槲皮素能誘導蛋白磷酸化進而激活相關蛋白活性，恢復正常調節水平，拮抗鉛的神經毒性，改善記憶損傷。最新的研究證實，槲皮素能有效治療鉛中毒導致的腎炎。分別測試腫瘤壞死因子、白細胞介素1β、白細胞介素6、環氧酶2、細胞外調節蛋白激酶、c-Jun氨基端激酶、P38絲裂原激活蛋白激酶和NF-κB的表達，結果發現，槲皮素抑制自由基誘導絲裂原激活蛋白激酶和NF-κB通路的激活，炎癥程度減弱，腎損傷得到一定修復[23]。槲皮素藥動學實驗結果顯示，槲皮素在小鼠體內表觀消除半衰期為139.95 min，峰濃度為323.78 g·L-1，血藥濃度時間曲線出現雙峰，提示槲皮素在腸道吸收可能存在腸肝循環[24]；并且體內平均滯留時間較長，因而療效較長。上述2方面結果預示槲皮素藥效時間可能會較長，且副反應小，安全性較高。

2.2 姜黃素姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的具有二酮結構的一種色素，具有抗炎、抗氧化和清除氧自由基等多種藥理活性。姜黃素通過螯合和清除自由基緩解重金屬的體內毒性[25-26]。Daniel等[27]研究小鼠大腦中姜黃素與鉛的結合形式，發現姜黃素的二酮結構與鉛螯合形成復合物，加速鉛的排出。Shukla等[28]發現，姜黃素能提高小鼠大腦不同區域中谷胱甘肽和超氧化物歧化酶等抗氧化酶的活性，降低鉛的神經毒性。另外，姜黃素可治療鉛中毒引起的腎損傷。實驗結果顯示，姜黃素提高抗氧化酶活性，減少氧化應激以及減少金屬硫蛋白基因的表達，腎損傷程度減輕，但金屬硫蛋白基因表達情況在姜黃素治療鉛中毒中的具體作用機制還未證實，有待進一步實驗解釋[29]。Khaki等[30]發現，姜黃素可抑制鉛誘導的肝細胞凋亡，細胞凋亡實驗結果表明，姜黃素能較大程度緩減細胞凋亡，同時肝損傷程度減輕，肝功能得到一定修復。Asali等[31]證實，姜黃素可拮抗鉛誘導的心臟毒性，運用酶聯免疫吸附、原子吸收光譜法以及二酰基甘油激酶抗體實驗分別測試心肌鈣蛋白和鉛以及心肌酶的含量，結果顯示，姜黃素治療后大鼠體內的心肌酶含量以及鉛水平明顯降低，心肌鈣蛋白沒有明顯變化，心臟毒性減弱。簡而言之，姜黃素能夠有效減弱鉛對各器官的毒性，但姜黃素在腸道內吸收較弱，導致其生物利用度不高[32]，療效較差。

2.3 大蒜素大蒜素是從大蒜頭中提取的一種有機硫化合物，在體內具有調節心血管、抗炎和抗氧化[33-36]等多種藥理作用。大蒜素分解可產生2-丙烯亞磺酸，該化合物不穩定，可與體內自由基發生快反應使之失活[37]。大蒜素經吸收后在體內分解為烯丙硫醇，進而生成烯丙基甲硫醚，這2個代謝產物都含有巰基，可與鉛螯合后排出體內。Aslani等[38-39]用大蒜素治療鉛中毒小鼠，檢測體內各組織的鉛含量，發現大腦、肝、腎、骨骼和血液中的鉛含量都下降，并且它的效果不亞于經典的重金屬解毒劑DMSA。大蒜素是脂溶性物質，很容易透過細胞膜[40]，較快到達靶組織，生物利用度較高，且幾乎沒有副作用，具有很好的臨床應用前景。

2.4 褪黑素褪黑素是由松果體細胞分泌的一類吲哚胺類激素，具有調節內分泌、神經以及免疫系統等多種生物活性。它是親水親脂兩性化合物，很容易透過細胞膜，吸收較好。褪黑素及其代謝產物在體內不僅能清除自由基，還能增強體內抗氧化酶的活性[41-42]。Suresh等[43]報道，褪黑素增加谷胱甘肽含量，并且抑制胱天蛋白酶3活性，避免細胞過早凋亡。另外，Sliwinski等[44]發現，褪黑素可治療鉛暴露導致的淋巴細胞DNA損傷，降低鉛毒性，但療效取決于鉛暴露的程度。Martínez-Alfaro等[45]探究褪黑素在治療急性鉛中毒時與體內NO的關系，結果表明，褪黑素可以明顯改善鉛導致的腎損傷，但是也發現它對鉛誘導NO含量的下降不但沒有升高作用，反而可降低NO的含量，機制尚未闡明，需進一步研究。

3 展望

治療鉛中毒的抗氧化劑跟傳統螯合劑相比，抗氧化劑顯示出較大的治療優勢，但是此類藥物的安全性與療效應當給予更多的關注。關于吡咯喹啉醌的多種生物活性研究日益受到關注，它最早是在細菌中發現的，后來在動物以及人體內都有極少量的發現，現在已經被認定為維生素類，但在人體內的具體作用還未完全闡明。有研究表明，它能阻止亞硝酸鹽和6-羥基多巴胺的的生成[46]，它們均能產生自由基，對超氧基自由的清除效果很好，因而是一類很好的自由基清除劑，極有希望用于治療鉛中毒。α-硫辛酸是兩性分子，很容易到達全身組織，它含有雙硫五元環結構，電子密度很高，具有顯著的親電子性和與自由基反應的能力，因此它具有抗氧化性。此外，它又是一種金屬螯合劑，可以結合許多重金屬，加快排出體內，這種特性也表明硫辛酸將會是一種很有前景的治療鉛中毒藥物。硫氧還蛋白與金屬硫蛋白都具有抗氧化以及螯合鉛的雙重作用，預示對鉛中毒的治療效果會更優，都顯示出比較好的臨床應用前景，對這些藥物進行更深入的研究，將會更加完善鉛中毒的治療體系，降低鉛中毒的風險，提高應對此類風險的能力。

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《中國藥理學與毒理學雜志》編輯部投稿溫馨提示

Progress in treatment of lead poisoning by antioxidants

LI Jun1,2, HUANG Yong-ping1, YAN Chong-huai2

(1.CollegeofPharmacy,EastChinaUniversityofScienceandTechnology,Shanghai200237,China; 2.KeyLaboratoryofChildrenEnviromentalHealth,XinhuaHospitalAffiliatedtoSchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200292,China)

Lead poisoning has become a big threat to public health in China. Traditional treatments usually use chelators to accelerate the excretion of lead by forming complex compounds with it. However, chelators exhibit side effects and have little therapeutic effect on lead-induced impairment so that better drugs are needed. As antioxidants are effective for the treatment of lead poisoning, with lasting effect and little side effect, they have been the focus of increasing studies. This review provides a detailed account of updates on the effects of antioxidant drugs in the therapy of lead poisoning, and of the progress in antioxidant activity of puerarin, quercetin, curcumin, allicin and melatonin in treatment of lead poisoning. To some extent, these five types of drugs can reduce lead poisoning by accelerating lead excretion and antioxidant, increase the body′s antioxidant enzyme activity, reduce oxidative stress and repair damage, which promises some clinical value.Key words: lead poisoning ;antioxidant; free radicals; chelator

YAN Chong-huai, Tel: (021)25078857, E-mail: yanchk@gmail.com

科技部國家重點基礎研究發展計劃(2012- CB525001); 環境保護部 環境保護公益性項目(201309048)

黎 俊(1991- )，男 ，碩士研究生。

顏崇淮, Tel: (021)25078857, E-mail: yanchk@gmail.com

Foundation item: The project supported by National Basic Research Program of China (2012CB525001); and Environmental Protection Public Welfare Projects(201309048)

2014-06-08 接受日期: 2015-01-27)

R965,R595.2

A

1000-3002(2015)02-0333-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.02.024

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