缺血修飾白蛋白與急性心肌缺血的研究進展

賈　政，古莉華(綜述)，魏　玲(審校)

(1.成都軍區昆明總醫院地方干部病房，昆明 650032； 2.桂林醫學院附屬醫院醫保科，廣西 桂林 541004)

?

缺血修飾白蛋白與急性心肌缺血的研究進展

賈政1△，古莉華2△(綜述)，魏玲1※(審校)

(1.成都軍區昆明總醫院地方干部病房，昆明 650032； 2.桂林醫學院附屬醫院醫保科，廣西 桂林 541004)

摘要：心肌缺血是引起一組連續進展性心血管疾病(如急性冠狀動脈綜合征)的最常見原因，現有的心肌生化標志物(如心肌酶譜等)只能在不可逆性心肌細胞損害時被檢測出，而心肌缺血短期發作或可逆性發作時，此類標志物并不會明顯升高。缺血修飾白蛋白是近年來被予以高度關注的反映早期心肌缺血的生物標志物，反應性靈敏，可輔助心肌缺血的早期診斷，以便早期臨床干預。

關鍵詞：心力衰竭；再灌注；心肌缺血；缺血修飾白蛋白

當冠狀動脈的供血與心肌的需血之間發生矛盾，血流量不能滿足心肌代謝的需要，導致心肌不可逆性損傷，收縮功能降低，心排血量下降，心力衰竭，心肌重構，導致患者病死率明顯增加。因此，應在心肌壞死之前鑒別出心肌缺血，以便對急性損傷的心肌進行及時的再灌注治療。目前，腦鈉肽、缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin,IMA)、心型脂肪酸結合蛋白、髓過氧化物酶、C反應蛋白、膽堿、胎盤生長因子、生長分化因子15等心肌壞死標志物得到了廣泛研究[1]，與傳統的生化標志物相比，這些標志物明顯提高了診斷急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)及判斷其預后的能力，其中IMA作為更加敏感性的心肌缺血標志物已被美國食品和藥品監督管理局認可并應用于臨床[2]。近年來，IMA在臨床中與急性心肌缺血的關系引人注目，現就其機制及在心血管事件中的臨床應用進行回顧和展望。

1IMA產生的分子生物學機制

在人體循環系統內，人血清白蛋白含量極其豐富，產生于肝臟，正常約為40 g/L[3]，由585個氨基酸組成，相對分子質量為67 000，晶體結構為2.8 A(1 A=10-10m)分辨率[4]。正常的白蛋白可與多種物質緊密結合而進行轉運，如血紅素分解產物、90%以上種類的藥物[3]，其N端包含的氨基酸殘基次序為天冬氨酸(Asp)-丙氨酸(Ala)-組氨酸(His)-賴氨酸(Lys)，是多種金屬離子，如Co2+、Cu2+、Ni2+等的主要結合位點。在缺血過程中發生的組織缺氧、酸中毒、鈉泵及鈣泵失活、游離射線損傷等都有可能導致白蛋白的N端結合位點發生變化，這部分結合位點發生變化的白蛋白即IMA。1999年，最初由Bar-Or等[5]發現急性心肌缺血患者的白蛋白與Co2+的結合力降低，并設計了手工實驗方法用人工合成的白蛋白與Co2+結合測定，其結果證實了這個氨基酸序列的前3位即Asp-His-Lys與Co2+具有高度親和力，其他位置的氨基酸與Co2+結合則不具有這樣的表現。對N端進行修飾，如乙酰化、脂肪酰化、結構改變、增減一個或多個氨基酸后，白蛋白則不能與Co2+結合。然而，Mothes和Faller[6]的研究與以往研究[7]相比相同之處是處于第3位的His與銅具有高度親和力；不同之處在于N端與Co2+的結合位點不同。Mothes等[6]研究發現，白蛋白與Co2+的關鍵結合位點在于第67位His，其N端是Co2+的次要結合位點。

2IMA的檢測方法

IMA的檢測采用白蛋白-鈷結合(albumin cobalt binding,ACB)實驗法在Roche Cobas MIRA PLUS生化分析儀上生成。將血清樣本經過多普勒超聲掃描冷凍至-20 ℃或更低的環境2 h內迅速收集，冷凍的樣本溶解后輕輕搖晃容器。在ACB實驗中，取5 μL氯化鈷(CoCl2)加入95 μL患者的血清樣本中反應5 min。在反應期間，Co2+結合N端尚未改變的白蛋白樣本，白蛋白的N端的改變是在缺血過程與Co2+很少程度結合的結果。反應結束后取25 μL二硫蘇糖醇加入混合物，二硫蘇糖醇與Co2+形成有色絡合物，而并未結合到白蛋白的N端，將這種絡合物在500 nm處進行分光光度測定，獲得檢測結果的平均值。患者樣本在ACB實驗中求得批內及批間不精密度分別為1.9%和5.7%(范圍0.0%～6.5%)，最低可檢測濃度為0.028 U/L。儀器所得IMA的正常上限值為0.085 U/L，超過這個水平則認為是心肌缺血陽性。

3IMA在急性心肌缺血患者中的應用

IMA不應單獨成為診斷心臟疾病的唯一指標，而是應與其他血生化標志物及輔助檢查結果共同使用，其指標的異常能夠增加臨床醫師診斷心臟疾病的準確性。

3.1急診胸痛Sinha等[8]研究表明，發病在3 h內起源于急性心肌缺血而導致胸痛的208例患者，IMA的靈敏度為82%，心電圖為45%，肌鈣蛋白為20%，而IMA與這兩者共同作為診斷依據，其靈敏度則升至90%～92%。Roy等[9]通過研究131例在急診室內有急性心肌缺血癥狀的患者，但其心電圖在正常水平，或心電圖結果不能作為診斷依據，IMA水平>0.0935 U/L時，診斷ACS的靈敏度及特異度均為75%，受試者工作特性曲線(receiver operator characteristic,ROC)曲線下面積為0.78，而結合肌鈣蛋白I水平>5×10-4ng/L時，其靈敏度增至92.2%。Anwaruddin等[10]對急診室內200例疑似心肌缺血患者進行研究，肌球蛋白、肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白I用于檢測心肌缺血的靈敏度為57%，IMA的陰性預測值為92%，與肌球蛋白、肌酸激酶同工酶、心電圖和肌鈣蛋白I共同診斷的靈敏度則升至97%，而IMA單獨作為急性心肌缺血的診斷指標的特異性不高，僅為31%。同樣，接下來又有6項相關研究[11-16]不支持IMA作為ACS的唯一診斷依據。

3.2心搏驟停Turedi等[17]研究心搏驟停患者IMA水平與心肺復蘇術后IMA的水平以及IMA是否可以作為心搏驟停患者行心肺復蘇術后有預測價值的早期生化標志物，將患者按Glasgow預后評分分為預后不良組和預后良好組，其結果發現預后不良組的平均IMA水平[(0.25±0.07) ABSU]高于預后良好組[(0.19±0.07) ABSU,P=0.002]，并且高于對照組[(0.16±0.04) ABSU,P=0.0001]。當最佳臨界點為0.235 ABSU時，IMA最大靈敏度和特異度分別是65.8%和78.6%，陽性預測值和陰性預測值分別為85.3%和45.8%。分析說明，盡管該結果并不能應用于臨床上每例心搏驟停患者，但是IMA對于行心肺復蘇術的心搏驟停患者預后具有良好的價值。隨后，Xanthos等[18]以豬為模型進行了相關研究，第一次闡述了行心肺復蘇術過程中IMA的動力學觀點，認為IMA水平在發生心搏驟停后迅速上升，并且能夠反映對心肌缺血的重要性，可以成為心臟恢復自發循環的獨立預測因子。

3.3冠狀動脈病變Sbarouni等[19]采取Bruce方案對患有冠狀動脈疾病的患者進行踏車運動負荷試驗，該試驗將試驗組又分為陽性組和陰性組，運動后ST段降低幅度>2 mm或T波顯著改變者為陽性組，其余為陰性組，分別在運動前、最大運動量后、完成運動試驗后60 min通過留置針抽取外周靜脈血，將血樣本用ACB試驗法在Integra 800生化分析儀上進行分析。其結果顯示：患有冠狀動脈疾病的患者血漿IMA水平與對照組相比有顯著改變，而陽性組與陰性組相比差異無統計學意義。結果表明，IMA的檢測結果不能提高踏車運動負荷試驗的精確度。

3.4接受冠狀動脈手術Muhip等[20]對30例患有缺血性心臟病并接受冠狀動脈旁路移植術患者的研究結果顯示，術后血IMA的水平顯著高于術前，提示再灌注損傷有助于IMA的生成；而術中斷流冠狀動脈后檢測血IMA的水平遠高于術后，提示冠狀動脈血流急性中斷導致心肌急性缺血，更有利于提高IMA水平的異常對急性心肌缺血患者的診斷價值。

Liu等[21]研究IMA對不穩定型心絞痛(unstable angina,UA)的診斷價值，為計算UA患者IMA的診斷靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值將IMA值定義為ABC值，其結果顯示：UA組的ABC值顯著低于其他各組，而在UA組中，發病6 h以內的ABC值顯著低于發病6～12 h的ABC值，而后者更顯著低于非冠狀動脈疾病組的ABC值；其測定的ROC曲線下面積為0.945，臨界點為0.0663 U/L，診斷發病在12 h以內的UA組的靈敏度為91.67%，特異度為82.05%，陽性預測值為90.41%，陰性預測值為84.21%。研究表明，與穩定型心絞痛和非冠狀動脈疾病比較，IMA的水平異常似乎更適合用于診斷發病在12 h以內的UA患者，而且其敏感性較高，特異性較低。

多機構合作的一項研究[22]表明,在心肌缺血發病過程數分鐘內IMA開始升高，持續6～12 h升高，在24 h以內恢復至正常，并且該研究表明IMA對于臨床上肌鈣蛋白的繼發性升高有極高的陰性預測價值和敏感性。而急性心肌缺血患者在接受PCI的過程中血IMA水平會升高[23-24]。

有研究已證實，急性心肌缺血癥狀包括非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死以及UA引起的胸痛等癥狀[25]。Collinson等[26]應用肌鈣蛋白和IMA對539例新入院患者進行快速評估并排除疑似急性心肌梗死的診斷，肌鈣蛋白陽性或IMA陽性，或兩者都陽性的靈敏度為90.5%～100%，但是特異度只有34.5%，而IMA陰性與肌鈣蛋白I共同陰性的陰性預測值為97.9%～100%。這項研究能夠利用兩者排除急性心肌梗死，但是不能作為急性心肌梗死的最終診斷依據。Soren等[27]對發病在7 h以內的急性ST段抬高型心肌梗死患者的研究中發現，此類患者行急診PCI術后IMA水平急速上升，峰值持續約40 min，2～3 h內回歸正常水平。Bar-Or等[23]在此類研究中發現,穩定型心絞痛SA患者行PCI術中延長球囊充盈時間，IMA的水平相對增加10%，并且術后增高的IMA回歸正常時間>6 h。因此，在ST段抬高型心肌梗死患者胸痛發作急性期內，IMA可以作為鑒別ST段不能完全回歸至基線時較為有用的生化標志物。

Bali等[28]研究IMA對于非ST段抬高型冠狀動脈綜合征患者預后的價值證明，對于在院或者出院1年后發生心血管事件的患者，IMA可以作為一個獨立的影響因素。另外，研究人員還發現，在非ST段抬高型冠狀動脈綜合征患者中，所測得IMA的臨界點為0.109 U/L時具有極高的陰性預測值，可作為預測增加非ST段抬高型冠狀動脈綜合征危險事件的可信區間,在臨床中具有重要的價值。而Andrew等[29]研究發現，當IMA值>0.08 U/L(其他的研究者分別為0.075 U/L[22]、0.08 U/L[30]、0.085 U/L[8-9])時，急性缺血性胸痛發作6 h內預測未來72 h內嚴重心臟事件的似然比為1.35(95%CI0.315～5.79)；當IMA值≤0.08 U/L時，其似然比為0.98(95%CI0.86～1.11)。研究結果表明，IMA水平并不能提供有效的證據預測近期嚴重心臟事件的概率。

4展望

IMA聯合其他心肌生化標志物作為急性心肌缺血患者的早期診斷依據具有重大的意義，但是在臨床研究中仍然存在許多問題：①IMA是由于白蛋白的N端受到化學修飾的改變結果，機體是通過什么樣的機制調控并介導這一過程的；②IMA的出現、達到峰值直至回復正常水平這一系列過程是否會引起基因水平的改變以及如何判定；③ACB法檢測IMA陽性是否對于其他系統的急性缺血性疾病仍然具有高敏感性、高陰性預測值及早期診斷價值。相信隨著IMA檢測手段的不斷改進升級，其臨床應用價值擁有更加廣闊的前景。

參考文獻的重要性

[1]Kehl DW,Iqbal N,Fard A,etal.Biomarkers in acute myocardial injury[J].Transl Res,2012,159(4):252-264.

[2]Peter Crosby.Department of Health & Human Services[EB/OL].(2002-11-15)[2003-11-18]. http://google2.fda.gov/search?q=ischemia+modified+albumin&client=FDAgov&site=FDAgov&lr=&proxystylesheet=FDAgov&requiredfields=-archive% 3AYes&output=xml_no_dtd&getfields=*.

[3]Stephen C,Hendrik M,Peter B,etal.Crystal structure of human serum albumincomplexed with fatty acid reveals anasymmetric distribution of binding sites[J].Nat Struct Biol,1998,5(9):827-835.

[4]He XM,Carter DC.Atomic structure and chemistry of human serum albumin[J].Nature,1992,358(6383):209-215.

[5]Bar-Or D,Lau E,Rao N,etal.Reduction in the cobalt binding capacity of human albumin with myocardial ischemia[J].Ann Emerg Med,1999,34(4 Suppl):S56.

[6]Mothes E,Faller P.Evidence that the principal CoII-binding site in human serum albumin is not at the N-terminus:implication on the albumin cobalt binding test for detecting myocardial ischemia[J].Biochemistry,2007,46(8):2267-2274.

[7]Bar-Or D,Lau E,Winkler JV.A novel assay for cobalt-albumin in binding and its porential as a marker for myocardial ischemia preliminary report[J].J Emerg Med,2000,19(4):311-315.

[8]Sinha MK,Roy D,Gaze D,etal.Role of "Ischemia modified albumin",a new biochemical marker of myocardial ischaemia,in the early diagnosis of acute coronary syndromes[J].Emerg Med J,2004,21(1):29-34.

[9]Roy D,Quiles J,Aldama G,etal.Ischemia Modified Albumin for the assessment of patients presenting to the emergency department with acute chest pain but normal or non-diagnostic 12-lead electrocardiograms and negative cardiac troponin T[J].Int J Cardiol,2004,97(2):297-301.

[10]Anwaruddin S,Januzzi JL Jr,Baggish AL,etal.Ischemia-modified albumin improves the usefulness of standard cardiac biomarkers for the diagnosis of myocardial ischemia in the emergency department setting[J].Am J Clin Pathol,2005,123(1):140-145.

[11]Charpentier S,Ducasse JL,Cournot M,etal.Clinical assessment of ischemia modified albumin and heart fatty acid-binding protein in the early diagnosis of non-ST-elevation acute coronary syndrome in the emergency department[J].Acad Emerg Med,2010,17(1):27-35.

[12]Hwang HJ,Ko YG,Kim JS,etal.Ischemia-modified albumin:is it a reliable diagnostic and prognostic marker for myocardial ischemia in real clinical practice?[J].Cardiology,2010,116(2):123-129.

[13]Kritsanee M,Titiporn M,Saowanee L,etal.Combinatorial Determination of Ischemia Modified Albumin and Protein Carbonyl in the Diagnosis of NonST-Elevation Myocardial Infarction[J].Ind J Clin Biochem,2011,26(4):389-395.

[14]Evangelia K,Konstantinos T,Panagiotis S,etal.Comparison of the diagnostic accuracy of ischemiamodified albumin and echocardiography in patients with acute chest pain[J].Exp Clin Cardiol,2013,18(2):98-100.

[15]Hjortshoj S,Kristensen SR,Ravkilde J.Diagnostic value of ischemia-modified albumin in patients with suspected acute coronary syndrome[J].Am J Emerg Med,2010,28(2):170-176.

[16]Lin RM,Fatovich DM,Grasko JM,etal.Ischaemia modified albumin cannot be used for rapid exclusion of acute coronary syndrome[J].Emerg Med J,2010,27(9):668-671.

[17]Turedi S,Gunduz A,Mentese A,etal.Investigation of the possibility of using ischemia-modified albumin as a novel and early prognostic marker in cardiac arrest patients after cardiopulmonary resuscitation[J].Resuscitation,2009,80(9):994-999.

[18]Xanthos T,Iacovidou N,Pantazopoulos I,etal.Ischaemia-modified albumin predicts the outcome of cardiopulmonary resuscitation:An experimental study[J].Resuscitation,2010,81(5):591-595.

[19]Sbarouni E,Georgiadou P,Theodorakis GN,etal.Ischemia-Modified Albumin in Relation to Exercise Stress Testing[J].J Am Coll Cardiol,2006,48(12):2482-2484.

[20]Muhip K,Sadan Y,Can D,etal.Ischemia-modified albumin use as a prognostic factor in coronary bypass surgery[J].J Cardiothorac Surg,2012,7:3.

[21]Liu ZQ,Hang S,An YP,etal.The study of the diagnostic value for ischaemia modified albumin(IMA)[J].Heart,2010,96(A112):e360.

[22]Christenson RH,Duh SH,Sanhai WR,etal.Characteristics of an Albumin Cobalt Binding Test for assessment of acute coronary syndrome patients:a multicenter study[J].Clin Chem,2001,47(3):464-470.

[23]Bar-Or D,Winkler J,VanBenthuysen K,etal.Reduced cobalt binding of human albumin with transient myocardial ischemia following elective percutaneous transluminal coronary angioplasty compared to CK-MB,myoglobin and troponin I[J].Am Heart J,2001,141(6):985-991.

[24]Sygitowicz G,Janas J,Biaek S,etal.Ischaemia modified albumin in patients with acute coronary syndrome and negative cardiac troponin I[J].Scand J Clin Lab Invest,2013,73(2):130-134.

[25]Alpert JS,Thygesen K,Antman E,etal.Myocardial infarction redefined:a consensus document of the joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction[J].J Am coll Cardiol,2000,36(3):959-969.

[26]Collinson PO,Gaze DC,Bainbridge K,etal.Utility of admission cardiac troponin and ″Ischemia Modified Albumin″ measurements for rapid evaluation and rule out of suspected acute myocardial infarction in the emergency department[J].Emerg Med J,2006,23(4):256-261.

[27]Soren H,Claus D,Soren RK,etal.Determinants of the release pattern of ischaemia-modifi ed albumin in acute ST-elevation myocardial infarction treated with primary PCI[J].Scandi J Clin Lab Invest,2010,70(4):244-251.

[28]Bali L,Cuisset T,Giorgi R,etal.Prognostic value of ischaemia-modified albumin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].Arch Cardiovasc Dis,2008,101(10):645-651.

[29]Andrew W,Devereaux PJ,Diane HA,etal.Capability of ischemia-modified albumin to predict serious cardiac outcomes in the short term among patients with potential acute coronary syndrome[J].CMAJ,2005,172(13):1685-1690.

[30]Anna W,Jan G,Aleksander G.Ischemia-modified albumin in differential diagnosis of acute coronary syndrome without ST elevation and unstable angina pectoris[J].Kardiol Pol,2010,68(4):431-437.

著錄參考文獻可以反映論文作者的科學態度和論文具有真實、廣泛的科學依據，也反映出該論文的起點和深度；可以把論文作者的成果與前人的成果區別開來；可以起到情報檢索與文獻計量研究作用；可以節省論文篇幅。

Research Progress in Acute Cardiac Ischemia and Ischemia-modified AlbuminJIAZheng1,GULi-hua2，WEILing1.(1.LocalCadresWard，KunmingGeneralHospitalofChengduMilitaryCommand,Kunming650032,China; 2.DepartmentofMedicalInsurance，AffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity,Guilin541004,China)

Abstract:Cardiac ischemia is the most common cause of consecutive and aggressive cardiovascular diseases,such as acute coronary syndrome.The biomarkers,such as myocardial enzyme series,can be detectedonly when myocardial cells are damaged,while the expression of biomarkers in blood will not be significantly increased in situations of cardiac ischemia short-term attacks or reversible ischemic attack.Ischemia modified albumin is the biomarker highly concerned in recent years,which can reflect the myocardial ischemia condition earlier,which is sensitive enough to assist the early diagnosis of myocardial ischemia,so as to implement early clinical intervention.

Key words:Heart failure; Reperfusion; Cardiac ischemia; Ischemia-modified albumin

文獻編號引用文獻必須是親自閱讀過的近期(5年內)文獻，文內引用處右上角出現的次序編號必須與文末參考相一致，書寫時內容要準確、全面，尤其是外文文獻[作者的姓在前(不縮寫)，名在后(要縮寫)]。避免由于文獻的書寫錯誤造成他人檢索困難，甚至無法檢索，嚴重影響自身撰文的可信度，削弱文獻的學術價值。 1006-2084(2015)02-0219-03

收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-07-25編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.010

中圖分類號：R541.8

文獻標識碼：A