利伐沙班工業化生產合成路線分析

戴 川，趙圣軒，林世博，陳宇瑛

(成都學院·四川抗菌素工業研究所，四川 成都 610052)

利伐沙班工業化生產合成路線分析

戴 川，趙圣軒，林世博，陳宇瑛

(成都學院·四川抗菌素工業研究所，四川 成都 610052)

目的研究利伐沙班合成工藝，提高利伐沙班的合成產率，得到適合利伐沙班工業化的合成路線。方法通過查閱文獻和專利，篩選出合成各關鍵中間體最優路線。結果與結論得到一條適用于工業化合成利伐沙班的路線。該法工藝簡單，易于分離，適于工業化生產。

利伐沙班；中間體；工業化路線

利伐沙班商品名為拜瑞妥(Xarelto)，是由拜耳和強生公司聯合研發的新型口服抗凝藥，2008年在歐盟和加拿大獲上市批準，2009年在中國獲準上市，2011年獲美國食品藥物管理局（FDA）批準上市，臨床主要用于預防關節置換術后的靜脈血栓[1-3]。本品通過直接抑制Ⅹa因子達到抗凝作用，有望成為肝素和維生素K拮抗藥的替代物[4]?，F就利伐沙班及其主要關鍵中間體的制備方法進行綜述，現報道如下。

1 化學結構

利伐沙班(rivaroxaban，化合物1)是具有高度選擇性和競爭性的直接抑制Ⅹa因子的藥物，分子式為 C19H18ClN3O5S，相對分子質量為435．88。利伐沙班含1個手性中心，為 S構型，故合成的關鍵是中間體的選擇與合成、 唑烷酮環的構建及手性中心的引入。

2 合成路線

2．1 利伐沙班(化合物1)

文獻報道的利伐沙班的合成路線多采用以下3種關鍵中間體為原料。

5-氯-2-酰氯噻吩：收率普遍較高，可達36．4%[5]。但此合成路線常用到有毒的光氣進行關環或價格較貴的4-(4-異氰基氧基苯基)嗎啉基-3-酮，對環境的污染較大，不利于環保，同時“三廢”處理也會增加生產成本，故不適合工業化生產。

3-氯-1，2-丙二醇：以此為原料，在碳酸鉀作用下環合得S-縮水甘油，再通過偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦作用下經 Mitsunobu合成 S-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺。此法總收率高達37．9%，但 Mitsunobu反應需要嚴格無水無氧，操作比較復雜；同時使用毒性大的試劑三苯基膦，對環境污染較大，且所用試劑DEAD較貴。

4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(中間體 9)：以中間體9為原料合成利伐沙班的常用方法[6-7]：中間體9與 S-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺反應生成中間體10，中間體10在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中回流發生親和取代反應，在N，N-羰基二咪唑(CDI)作用下關環得中間體11，再用甲醇作溶劑肼胺解得化合物12，最后與5-氯-2-酰氯噻吩縮合得利伐沙班。

該路線反應原料易得，反應條件溫和，操作簡便，收率較高，能達到42．5%，且后處理方便，更適合工業化生產，因此理論上適合工業化生產的合成路線見，圖1。

2．2 4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮

目前報道的合成方法多為以下5種起始原料。

對氟硝基苯：按嗎啉酮的形成方式，可與嗎啉或3-嗎啉酮反應。在與嗎啉反應生成的4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉用高錳酸鉀進行氧化時，將產生多氧化的副產物且難以純化[8]。而與3-嗎啉酮在N-甲基吡咯烷酮 (NMP)和氫化鈉作用下得中間體，最后鈀碳催化氫化或氯化亞錫還原得化合物9。該方法的優點是合成路線較短，缺點是原料較貴，且收率不高，不適宜工業化生產[9]。

對硝基苯胺：雖然反應過程較簡單，條件溫和，收率高，但會使用到價格較高的原料5-氯-2，3-二氫-1 4-二氧己二烯或2-(2-氯乙氧基)乙酰氯，因此也不適宜工業化生產[10-12]。

對氨基碘代苯：在碘化亞銅的催化下與3-嗎啉酮，在 N，N-二甲基己二胺溶劑體系中，110℃的條件下經一步化合得中間體9，收率為50%。該路線是合成中間體最短的路線，缺點是起始原料價格昂貴，反應收率不高，后處理工藝煩瑣[13]。

苯胺：與1，4-二 烷-2-酮在高壓釜中、340℃條件下反應，高收率制得4-苯基-3-嗎啉酮，再經硝化和還原得到中間體9。該法所用原料易得，但苯胺有毒且高溫高壓下反應不適宜工業化生產[14]。

溴苯：用溴苯與乙醇胺反應得2-苯胺基乙醇，再與氯乙酰氯反應閉環生成4-苯基-3-嗎啉酮，最后經硝化、還原得到中間體9，總收率為32%[15]。該工藝操作較簡便、條件溫和且原料價廉，更適合工業化生產。因此，以溴苯為原料合成關鍵中間體9，并以中間體9和中間體8為起始原料，是利伐沙班的最佳合成路線，見圖2。

圖1 利伐沙班合成路線

圖2 利伐沙班擬合成途徑

3 擬合成路線優化

3．1 S-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺（中間體8）

中間體 8多采用鄰苯二甲酰亞胺或其鉀鹽與（S）-環氧氯丙烷進行反應。其合成的主要問題集中在Mitsunobu反應，該反應需要嚴格無水無氧，操作比較復雜，同時使用毒性大的試劑三苯基膦，對環境污染較大，且所用試劑偶氨二甲酸二乙酯(DEAD)較貴。故這步反應還需要進一步優化，才能滿足工業化的需求。

以鄰苯二甲酰亞胺和(S)-環氧氯丙烷為原料：該方法是以鄰苯二甲酰亞胺和（S）-環氧氯丙烷為原料，在偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和三苯基膦（PH3P）的存在下，以四氫呋喃作溶劑，在20～25℃反應18 h制得。但該反應生成了較多難除去的副產物，且反應收率較低，僅30%，純度僅60%，不僅后處理煩瑣，且生產成本高。專利WO 2007074686中對其溶劑和相轉移催化劑進行改良，使用叔丁醇鉀和三正丁基銨的情況下，在異丙醇中反應24 h制備的方法。但該反應在實際試驗中收率僅為30%，最高收率僅為36%，純度為80%，工業化生產成本較高。以異丙醇作溶劑，將叔丁醇鉀改為碳酸鉀，且反應溫度溫和，試驗產率能達到60%[16]。

以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽和(S)-環氧氯丙烷為原料:以鉀鹽為原料時常使用專利EP1403267中公開的鄰苯二甲酰亞胺鉀，在芐基三甲基氯化銨和（S）-環氧氯丙烷于異丙醇溶劑中攪拌反應46 h后，蒸干溶劑，水洗，加入乙酸乙酯和正己烷重結晶得中間體8。但該反應實際試驗中收率較低，僅為30%，純度約為70%。中國專利CN 102311400 A中，施凱翔等將以上方法的相轉移催化劑芐基三甲基氯化銨改為四丁基溴化銨，同樣以異丙醇為溶劑，中間體8產率可達88%，光學純度為98．3%。武永財等在專利CN 103382200 A中公開的制備方法在實施例3中繼續對以上反應進行了改良，同樣以異丙醇作溶劑，四丁基溴化銨作催化劑，但加入了催化量的碘化鉀，并延長在28℃溫度條件下反應時間至72 h，經抽濾，水洗，干燥，最后得固體，收率94．5%，純度92%。

鄰苯二甲酰亞胺及其鉀鹽與環氧氯丙烷:參考文獻[17]中，以亞胺為原料，加入 R型環氧氯丙烷，并以芐基三甲基氯化銨為相轉移催化劑，在40℃下攪拌24 h，最后再滴加叔丁醇鉀在20℃中反應3 h得到 R-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的產率為89%，化學純度為96%。還有，專利US 6875875 B2中，所敘述的類似以上反應，最后得到 R-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的產率為90%，光學純度為98%。

綜合所有文獻與專利，最優選的是專利CN 103382200 A中公開的制備方法，其中產品收率為94．5%，純度為92%；不考慮合成中的手性問題時，合成縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的產率高達85%以上。

3．2 中間體9

用溴苯與乙醇胺反應得到2-苯胺基乙醇，再與氯乙酰氯反應閉環生成4-苯基-3-嗎啉酮，然后經硝化、還原得到中間體9，總收率為 32%[15]。Miki等[18]的中間體 9產率高達 37%。吳翔等[19]報道的產率可高達44%。但在實際操作過程中后處理麻煩，不易純化。

除了上述方法，Miki等[18]還提到在溴苯上先引入硝基來合成中間體9，即用溴苯先經硝化得對硝基溴苯，再與乙醇胺反應制得2-(4-硝基苯胺基)乙醇，后與氯乙酰氯反應閉環得到中間體6，最后還原得化合物1。此路線的優點在于，先引入吸電子的硝基，后續親核取代反應中溴更易離去且中間體3和4都是固體，易于分離、純化，且總收率達47%。王國華[20]進行重復性試驗無法得到中間體9。譚祖磊[21]也采用到此方法，但最后一步無法成環。

分析得知，先引入硝基使用氫氧化鈉在最后一步成環未得到中間體9，全部水解為2-(4-硝基苯氨基)乙醇，可能是使用的堿太強的緣故，可以嘗試采用較弱的堿進行關環。也有可能是硝基吸電子作用太強導致無法成環；可先將中間體4還原再與氯乙酰氯反應閉環[22]，抑或防止還原后氨基的不穩定再在還原后對氨基進行Boc保護再與氯乙酰氯反應閉環，強酸去Boc保護得中間體9[23]，合成總產率高達54%。以上2種方法還原硝基均用到催化量的鈀碳，其產率高，易純化，較適合工業化生產，實際操作過程中還可嘗試其他方法對硝基進行還原。

故對中間體9的合成路線宜采用中間體4在Boc酸酐存在下經10%Pd／C催化氫化，還原硝基的同時可用Boc保護氨基，再與過量氯乙酰氯反應并在35%氫氧化鈉溶液下進行環合得4-(4-叔丁氧羰基氨基)苯基-3-嗎啉酮，再經濃鹽酸脫除叔丁氧羰基保護基得中間體9[23](圖 3）。該法原料易得，反應條件溫和，后處理簡便，收率較高，適合放大制備，總收率約為53%。

圖3 中間體9的合成路線

3．3 中間體10

在歐洲專利WO2008052671(A2)中提到，加入中間體9和中間體8在乙醇-水(V∶V=9∶1)中升溫回流14 h；過濾，濾餅多次用乙醚洗滌；母液減壓濃縮，再加入中間體8和乙醇-水(V∶V=9∶1)升溫回流13 h，過濾，濾餅用乙醚洗滌，母液減壓濃縮、干燥得到白色固體，收率為92%(以中間體9計)。何洪光等[24]報道，采用方法同歐洲專利WO2008052671(A2)一致，得到產率也為92%。最優選是袁靜等[6]報道，同以上最主要的區別就是將洗滌液乙醚變成乙醇，收率為93．23%(以中間體9計)。

3．4 中間體11

在歐洲專利WO2012041263A2的Example 5中提到，中間體10，包含0．3% 異構體，在四氫呋喃、CDI混合的條件下將溫度升高至沸騰，攪拌回流反應4 h，得白色懸浮液；冷卻至15℃，攪拌1．5 h，析出的固體再用50 mL冷卻的四氫呋喃洗滌，產物在60℃真空干燥箱中干燥得到產品，產率為90%，光學純度為99．98%，化學純度為97．5%。專利WO2005068456A1得到的產品產率為97．9%。雖此反應產率較高，但因用到大量甲苯，不予優先考慮。最優選的是袁靜等[6]報道的方法，加入了催化劑量4-二甲氨基吡啶(DMAP)。中間體10與N，N-二甲基甲酰胺、CDI和催化劑量的DMAP，升溫100℃攪拌，TLC監控反應進程，6 h反應完全。其收率為91．13%(以中間體10計)。

3．5 中間體12

關于中間體12的合成，大多以肼去取代鄰位二甲酰亞胺，再用乙酸酐酰化得到產品。歐洲專利WO 2012032533A2中提到，在甲醇和水合肼溶液中加入中間體11，加熱至回流溫度反應1 h再冷卻至室溫，反應完成后，加水并用二氯甲烷提取，旋干后的固體再用水洗，蒸餾得到中間體12，產率為72．3%。文獻中最優選的方法是歐洲專利 WO2012035057A，用甲胺并非肼，加入部分乙醇，且用鹽酸對pH進行了控制。其最后的產品產率為86．5%(以中間體11計)。

3．6 利伐沙班(化合物1)

在專利CN 102786516 A中，先合成5-氯噻吩-2-甲酰氯，再與中間體12在 Na2CO3攪拌下反應，過濾，濾餅用水及丙酮洗滌，再經過乙酸重結晶，得白色固體，利伐沙班收率為94%，總產率為87．5%，但會使用到甲苯，也不優先考慮。

在歐洲專利WO2012035057(A2)中，在中間體12的硫酸鹽(2∶1)溶液加入水和丙酮混合，冷卻至5～10℃，保持此溫度逐滴加入N，N-二異丙基乙胺，用丙酮的沖洗瓶壁，再在此溫度下向反應液中加入溶解于甲苯的 5-氯-2-酰氯噻吩；逐滴加入期間大量的物質析出，再用甲苯沖洗瓶壁，加熱至20～25℃，并在此溫度下攪拌1 h，得到乳白色的懸濁液，加入丙酮，然后再加熱至45～50℃，攪拌30 min；冷卻至20～25℃，攪拌1 h，再將懸浮液過濾并用丙酮洗滌2次，得到濕的粗品，干燥后得到白色固體，產率為97．9%。在另1篇歐洲專利報道中，中間體12的鹽酸化合物加入水和丙酮，然后再保持溫度10℃的條件下加入溶解于水的碳酸鉀；控制溫度在8～12℃，加入 5-氯-2-酰氯噻吩(30%甲苯)，再加入甲苯；反應混合后升溫至50℃，加入丙酮，混合液再于50～53℃ 加熱 30 min；冷卻至 26℃，沉淀物被萃取，并用水和丙酮洗滌，得到包含溶劑的粗品(水分測定含24．3%)，相當于計算出干燥產品的產率高達98．7%。其中最優選的方法是歐洲專利WO2012159992A1，在Example 8中進行了3個對比試驗，產率分別為96%，100%，90%，與上述文獻所提及反應最大的區別在于加入了三乙胺且用四氫呋喃作溶劑。

綜上所述，利伐沙班的最佳合成路線見圖1，較適于工業化生產。

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Analysis on the Synthesis of Rivaroxaban

Dai Chuan,Zhao Shengxuan,Lin Shibo,Chen Yuying
(Chengdu University·Sichuan Industrial Institute of Antibiotics,Chengdu,Sichuan,China 610052)

Objective To study on the synthesis of rivaroxaban to increase synthesis yield of rivaroxaban and find a route of industrialization for the synthetic of rivaroxaban．Methods The key intermediate for synthesis by screening out the optimal route from consulting literature and patents．Results and conclusion A route for the industrial synthesis of rivaroxaban was found．The method has the advantages of simple process,easy separation,and is suitable for industrialized production．

rivaroxaban;intermediates;industrialization route

TQ460.31；R973+.2

A

1006-4931(2015)21-0004-05

2014-12-11；

2015-03-24)