益生菌在乙型肝炎肝硬化患者輕微肝性腦病中的應用效果

王偉芳，曹建彪，熊錦華，郭漢斌，馬 麗，陳力強

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是臨床常見的一種以代謝紊亂為基礎的神經精神異常綜合征［1-2］。輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)主要是指嚴重肝功能障礙患者無HE的臨床表現和生化指標異常，僅能用精細的智力測驗和(或)神經電生理檢查才能診斷的HE［3］。肝硬化患者中有80%發生 MHE［4］，如不進行有效治療，40%在半年內將發展為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)［5］，而慢性肝病患者一旦發生HE則預后不良，其1年生存率＜50%，3年生存率＜25%［6］。MHE的診治越來越受到臨床的重視，益生菌可改善肝硬化患者腸道菌群，保護腸道屏障功能。本研究探討益生菌在肝硬化患者MHE中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 入組標準:參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》有關乙型肝炎肝硬化的診斷標準［7］，數字連接試驗-A(number connection test-A，NCT-A)及臨界閃爍頻率(critical flicker frequency，CFF)兩項均陽性可診斷 MHE［8-9］。排除標準:①臨床已診斷為HE者;②過去2周內出現過上消化道出血或自發性腹膜炎者;③既往行門靜脈分流術或經頸內靜脈的肝內門體靜脈分流(TIPS)術者;④在治療前4周服用過抗生素、微生態調節劑及其他影響腸道菌群的制劑;⑤有白內障、糖尿病視網膜病變等色覺障礙者;⑥有神經精神疾病及嚴重心腦腎疾病者;⑦高中學歷以下者。

1.2 臨床資料 收集2013年9月—2014年10月就診于北京軍區總醫院全軍肝病治療中心符合以上標準的乙型肝炎肝硬化合并MHE 60例，男42例，女18例;年齡(56.2±10.4)歲。按治療方法分為益生菌組和對照組，每組30例。益生菌組男22例，女8例;年齡(55.5±9.8)歲;Child-pugh分級:A級6例，B級16例，C級8例。對照組男20例，女10例;年齡(54.6±10.5)歲;Child-pugh分級:A級7例，B級16例，C級7例。兩組性別、年齡、Childpugh分級比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 對照組給予常規治療，益生菌組在常規治療基礎上給予地衣芽孢桿菌0.5 g，3/d，療程為30 d。

1.4 觀察指標及檢測方法 治療前后應用全自動生化儀分別檢測兩組血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)，檢測靜脈血氨(NH3)水平，進行Child-pugh分級，檢測 NCT-A、CFF值，觀察 HE發生情況及是否有腹脹、腹瀉等不良反應。NCT-A:將隨機排列的數字1～25按順序連接起來，如果連接過程中出現錯誤，要立即糾正并從糾正處繼續下去。記錄所需的時間，包括糾正錯誤所需的時間［10］。異常值(均值+2倍標準差);年齡＜35歲用時 ＞34.3 s，35～44歲用時 ＞45.7 s，45～54歲用時＞52.8 s，55～64歲用時＞61.9 s。CFF定量分析采用德國HEPA-tonormanalyzer便攜式設備(Accelab GmbH，D-72127 Kusterdingen)。以 CFF＜39 Hz為診斷異常的標準，分析前向患者介紹檢測分析過程，均測試3次觀察數據確定穩定有效后正式檢測8次CFF值，取平均值作為最后結果，不向患者說明數據的結果。

1.5 統計學方法 應用SPSS 16.0統計軟件包進行統計學處理，計量資料以均數±標準差(x±s)表示，采用方差分析，計數資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 不良反應 60例有57例完成試驗，其中兩組均出現1例OHE，對照組出現上消化道出血1例，上述3例退出試驗。兩組均未出現明顯的腹脹、腹瀉等不良反應。

2.2 ALT、AST及 Child-pugh評分 兩組治療前ALT、AST及Child-pugh評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)。益生菌組治療后ALT、AST及Childpugh評分較治療前下降(P＜0.05);對照組治療后ALT、AST較治療前下降(P＜0.05)，而 Child-pugh評分與治療前比較差異無統計學意義(P＞0.05)。益生菌組治療后ALT較對照組降低(P＜0.05)，AST和Child-pugh評分與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.3 NH3、NCT-A及 CFF值 兩組治療前 NH3、NCT-A及CFF值比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后 NH3、NCT-A較治療前下降(P＜0.05)。益生菌組治療后NH3低于對照組，CFF值較治療前和對照組升高(P＜0.05);治療后兩組NCT-A比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后對照組CFF值與治療前比較升高不明顯(P＞0.05)。見表2。治療后益生菌組NCT-A及CFF均陽性發生率為55.2%(16/29)，對照組為92.9%(26/28)，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組乙型肝炎肝硬化并發輕微肝性腦病治療前后丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶及Child-pugh評分(x±s)

表2 兩組乙型肝炎肝硬化合并輕微肝性腦病治療前后血氨、數字連接試驗-A及臨界閃爍頻率比較(x±s)

3 討論

MHE患者認知功能損害表現為生活中注意力、操作能力等障礙，尤其是從事駕駛、高空作業等工作極有可能帶來意外后果，MHE可進一步發展為有臨床癥狀的HE，因此防治MHE顯得很重要。益生菌作為微生態制劑，可以調節腸道菌群，避免小腸細菌過度生長［11-13］，降低腸源性內毒素血癥及 NH3水平，改善患者肝臟功能，降低MHE發生及MHE進展為有臨床癥狀HE的可能［14-16］。本研究結果顯示，益生菌組治療后肝功能改善較對照組明顯，且NH3及MHE發生率較對照組降低。

目前研究益生菌改善MHE的試驗較多，湯紹輝等［17］薈萃分析結果顯示，益生菌組在 NH3、NCT、內毒素血癥、ALT以及OHE發生率等方面較對照組明顯改善;Shukla等［18］meta分析結果顯示，益生菌可以顯著改善MHE，且由于安全性及耐受性良好，可用于長期治療。Saji等［19］研究則認為短時間(4周)內益生菌對于MHE的改善無作用，但其試驗的例數較少。在近期發表的兩項RCT試驗中，Sharma等［20］研究發現，益生菌組較對照組MHE有顯著改善;Lunia等［14］的研究表明，益生菌可降低MHE進展為OHE的風險。

臨床診斷MHE方法很多，如NCT-A及神經生理學測試(腦電圖)等［21］。本試驗應用 NCT-A及CFF值聯合診斷MHE，其中CFF在我國應用較少。CFF是引起閃光融合感覺刺激的最小頻率，是人眼對光刺激分辨能力的指標，反映視網膜膠質細胞功能。作為MHE檢測方法，因其操作簡單不受年齡限制，重復性好，診斷敏感性和特異性較高，越來越受到關注［22］。Torlot等［23］meta 分析結果顯示，CFF對MHE診斷敏感性及特異性均較高，推薦其聯合神經心理測試對MHE進行診斷;Sharma等［24］研究也肯定了CFF對MHE的診斷價值，并認為其可用于MHE臨床療效的評估。

綜上所述，益生菌可以改善乙型肝炎肝硬化合并MHE患者的肝功能，今后尚需要對益生菌種類、劑量及應用時間進行更多的臨床研究。

［1］ 郭艷梅，郭傳勇.門冬氨酸鳥氨酸治療肝性腦病的臨床觀察［J］.臨床誤診誤治，2012，25(9):88-90.

［2］ 劉志娟，馬剡芳，張海霞，等.醒腦靜聯合門冬氨酸鳥氨酸治療肝性腦病療效分析［J］.臨床薈萃，2013，28(12):1415-1417.

［3］ 陳雷，趙江明，吳元波，等.簡化版肝性腦病心理測試評分量表對輕微型肝性腦病的診斷價值［J］.中華神經醫學雜志，2014，13(8):803-806.

［4］ Stinton L M，Jayakumar S.Minimal hepatic encephalopathy［J］.Can J Gastroenterol，2013，27(10):572-574.

［5］ 曾崢，李瑜元.乳果糖干預治療對亞臨床肝性腦病病程的影響［J］.中華醫學雜志，2003，83(13):1126-1129.

［6］ Fichet J，Mercier E，Genée O，et al.Prognosis and 1-year mortality of intensive care unit patients with severe hepatic encephalopathy［J］.J Crit Care，2009，24(3):364-3670.

［7］ 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)［J］.中華肝臟病雜志，2011，19(1):13-24.

［8］ 中華醫學會消化病學分會，中華醫學會肝病學分會.中國肝性腦病診治共識意見(2013年，重慶)［J］.中華消化雜志，2013，33(9):581-592.

［9］ 杜寧，胡瑾華，段學章，等.臨界視覺閃爍頻率在肝硬化失代償期患者輕型肝性腦病診斷中的價值［J］.中國肝臟病雜志，2012(3):12-15.

［10］ Wang J Y，Zhang N P，Chi B R，et al.Prevalence of minimal hepatic encephalopathy and quality of life evaluations in hospitalized cirrhotic patients in China［J］.World J Gastroenterol，2013，19(30):4984-4991.

［11］尹玲，彭輝，張銘輝，等.益生菌的腸道保健機制［J］.中國當代醫藥，2013，20(22):15-17.

［12］鄭秀麗，符雪松，王玉剛，等.奧替溴銨聯合益生菌治療腹瀉型腸易激綜合征療效［J］.臨床薈萃，2014，29(10):1168-1170.

［13］梁冰，吳力克，房芳，等.復合益生菌制劑糾正長航核潛艇艇員腸道菌群失調的效果［J］.解放軍預防醫學雜志，2003，21(1):19-22.

［14］ Lunia M K，Sharma B C，Sharma P，et al.Probiotics prevent hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis:a randomized controlled trial［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12(6):1003-1008.

［15］曹建彪，王偉芳.規范評估肝臟疾病科學指導臨床診療［J］.北京醫學，2014(3):161-162.

［16］楊莉麗，鄒兵，王俊萍，等.乳果糖和益生菌制劑預防肝性腦病的臨床療效觀察［J］.中國醫藥導報，2011，8(22):75-76.

［17］湯紹輝，王曠靖，吳小娟，等.益生菌制劑治療輕微型肝性腦病的薈萃分析［J］.世界華人消化雜志，2011，19(24):2587-2592.

［18］ Shukla S，Shukla A，Mehboob S，et al.Meta-analysis:the effects of gut flora modulation using prebiotics，probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33(6):662-671.

［19］ Saji S，Kumar S，Thomas V.A randomized double blind placebo controlled trial of probiotics in minimal hepatic encephalopathy［J］.Trop Gastroenterol，2011，32(2):128-132.

［20］ Sharma K，Pant S，Misra S，et al.Effect of rifaximin，probiotics，and l-ornithine l-aspartate on minimal hepatic encephalopathy:a randomized controlled trial［J］.Saudi J Gastroenterol，2014，20(4):225-232.

［21］張生鎖，趙紅余，潘寧玲，等.隱性肝性腦病患者腦電雙頻指數低下一例［J］.解放軍醫藥雜志，2012，24(5):72-74.

［22］馬千云，諸葛宇征.臨界視覺閃爍頻率對輕微肝性腦病的診斷價值［J］.臨床肝膽病雜志，2012，28(7):559-561.

［23］ Torlot F J，McPhail M J，Taylor-Robinson SD.Meta-analysis:The diagnostic accuracy of critical flicker frequency in minimal hepatic encephalopathy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2013，37(5):527-536.

［24］ Sharma P，Kumar A，Singh S，et al.Inhibitory control test，critical flicker frequency，and psychometric tests in the diagnosis of minimal hepaticencephalopathy in cirrhosis［J］.Saudi J Gastroenterol，2013，19(1):40-44.