子癇前期患者胎盤(pán)血管鑄型研究

尹格平，李秀云，陳 銘，李 娟，武愛(ài)芳

妊娠子癇前期(preeclampsia，PE)是在妊娠20周后發(fā)生的以高血壓和蛋白尿?yàn)橹鞯募膊。芍绿ケP(pán)微血管灌注能力下降，是世界性嚴(yán)重危害母嬰安危的疾病，目前還無(wú)有效預(yù)防途徑［1-2］。該病僅發(fā)生于人類(lèi)，而且終止妊娠是目前唯一有效的治療方法［3-4］。對(duì)該病的診治重點(diǎn)是早期診斷和治療、改善胎盤(pán)功能、防止并發(fā)癥和降低母嬰病死率。本病確切病因還不明確，Pennington等［4］認(rèn)為，主要有自身免疫、血管、飲食和遺傳學(xué)因素等。有研究表明，PE胚胎性滋養(yǎng)細(xì)胞所致異常性子宮血管塑形是其重要特征［4-5］。妊娠胎盤(pán)血管結(jié)構(gòu)和胎盤(pán)功能與PE發(fā)病的關(guān)系備受重視［6-8］。對(duì)血管結(jié)構(gòu)的探討是研究該病的重要方法［9-11］，其中血管鑄型法已廣泛應(yīng)用。有應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描和掃描電子顯微鏡進(jìn)行血管三維結(jié)構(gòu)鑄型的報(bào)道［12-14］，也有應(yīng)用血管腐蝕技術(shù)進(jìn)行血管鑄型［15］。血管腐蝕技術(shù)是將有機(jī)聚合物注入血管腔，使之在血管系統(tǒng)中充盈并快速聚合，然后用強(qiáng)堿性溶液腐蝕去除軟組織，經(jīng)清水沖洗后就展現(xiàn)了反映血管走行、分支和血管內(nèi)膜形態(tài)的鑄型標(biāo)本，還可進(jìn)行顯微和掃描電鏡檢查［16］。有關(guān)應(yīng)用血管腐蝕技術(shù)對(duì)正常妊娠和PE胎盤(pán)血管鑄型并比較兩者血管結(jié)構(gòu)與胎盤(pán)功能關(guān)系的研究罕見(jiàn)報(bào)告，本文現(xiàn)就此問(wèn)題進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 材料來(lái)源

1.1.1 胎盤(pán)來(lái)源:隨機(jī)選擇2007年10月—2010年10月在濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科住院分娩的胎盤(pán)88例，其中正常妊娠40例，孕周(39.5±2.4)周;PE 40例，其中輕度26例，孕周(38.5±2.5)周，重度14例，孕周(33.0±2.0)周;特殊胎盤(pán)8例，其中帆狀胎盤(pán)3例，副葉胎盤(pán)和自然雙胎胎盤(pán)各2例，試管嬰兒雙胎胎盤(pán)1例，均為雙卵雙胎，且均為正常妊娠結(jié)局。PE和程度診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《威廉·姆斯產(chǎn)科學(xué)》［17］標(biāo)準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均知情同意，本研究獲得醫(yī)院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.2 材料:血管填充劑主要材料選用環(huán)氧樹(shù)脂(中國(guó)濟(jì)南醫(yī)用合成樹(shù)脂廠生產(chǎn))。每例胎盤(pán)血管灌注鑄型材料配方如下:環(huán)氧樹(shù)脂300 ml，增塑劑——苯二甲酸乙丁酯 40 ml，稀釋劑——丙酮50 ml，固定劑——乙二胺40 ml，紅色和藍(lán)色油畫(huà)顏料各3 ml。灌注劑制備步驟:環(huán)氧樹(shù)脂內(nèi)加入稀釋劑、增塑劑，最后加固化劑，充分?jǐn)嚢杈鶆颍淞匣靹蚝蠓殖?份，分別放入紅色和藍(lán)色油畫(huà)顏料中，攪拌均勻，常溫備用。自行設(shè)計(jì)的與50 ml一次性塑料注射器配合使用的金屬螺旋式脈管加壓注射器，每旋轉(zhuǎn)1圈注射劑量為5.0 ml。

1.2 血管灌注鑄型方法

1.2.1 胎盤(pán)血管準(zhǔn)備:胎盤(pán)娩出后即放入500 ml生理鹽水中(含肝素100 U)，洗去血凝塊，并以套管針?lè)謩e插入1條臍靜脈和2條臍動(dòng)脈內(nèi)，固定。滴注肝素鹽水，洗凈血管內(nèi)血液，至胎盤(pán)呈蒼白色。

1.2.2 灌注鑄型材料:將內(nèi)容50 ml鑄型材料的注射器裝入螺旋式動(dòng)脈加壓器，經(jīng)血管插管首先向臍靜脈灌注紅色制劑，再向2條動(dòng)脈灌注藍(lán)色制劑。灌注速度控制在1.0 ml/5 s，一管注射完畢迅速接另一管，直至胎盤(pán)絨毛膜面有廣泛的有色鑄型劑滲出。待1條臍靜脈和2條臍動(dòng)脈灌注完畢后，取出插管，結(jié)扎臍動(dòng)、靜脈。將注有鑄型劑的胎盤(pán)置于清水的盆中過(guò)夜以固化。

1.2.3 腐蝕及修整:鑄型劑完全固化后，將鑄型標(biāo)本浸泡于30%的1000 ml氫氧化銅溶液缸內(nèi)將軟組織腐蝕，每3天取出用清水沖洗1次，除去已腐蝕的軟組織，最后將定型的胎盤(pán)血管模型存入盛有清水的標(biāo)本缸中保存。

1.2.4 測(cè)量:以沉水法測(cè)量胎盤(pán)血管床容積，即將制成的胎盤(pán)血管床鑄型標(biāo)本放入純水容量瓶中，記錄水平面上升的體積代表該胎盤(pán)血管床的容積。于胎盤(pán)邊緣以及臍根部與胎盤(pán)邊緣中點(diǎn)環(huán)線上各取10個(gè)位點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)每平方厘米面積內(nèi)細(xì)微動(dòng)靜脈比值和末梢血管網(wǎng)絡(luò)直視表現(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 正常單胎妊娠胎盤(pán)血管鑄型結(jié)構(gòu) 正常胎盤(pán)動(dòng)、靜脈血管系統(tǒng)容量為(155.5±45.3)ml，末梢動(dòng)∶靜脈分支數(shù)比值為1∶2～1∶3。臍靜脈系血管由粗至細(xì)可分為5～7級(jí)，游離臍靜脈為第1級(jí)，進(jìn)入胎盤(pán)后逐漸分支、均勻變細(xì)為第2～7級(jí)，末梢血管網(wǎng)絡(luò)分支豐富，終于血竇。1級(jí)臍靜脈(位于臍帶中，含進(jìn)入胎體的動(dòng)脈血)直徑(8.7±2.4)mm;2級(jí)臍靜脈(胎盤(pán)中第1次由1級(jí)臍靜脈的分支)有3或4束，直徑(4.5±1.1)mm;3級(jí)臍靜脈(胎盤(pán)中由2級(jí)臍靜脈的分支)直徑(3.5±1.0)mm。臍帶中臍動(dòng)脈為2條(含出自胎體的靜脈血)，多于臍根部匯合成血管竇再由粗至細(xì)逐級(jí)分支，一般較臍靜脈少1或2級(jí)，末梢臍動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)較臍靜脈網(wǎng)絡(luò)稀疏。2條臍動(dòng)脈于臍帶中(第1級(jí))有側(cè)支循環(huán)支者占40.0%(16/40)。1級(jí)臍動(dòng)脈直徑為(3.6±1.4)mm，2級(jí)臍動(dòng)脈(胎盤(pán)中第1次由1級(jí)臍動(dòng)脈分支)一般有3或4束，直徑(3.0±1.3)mm，3級(jí)臍動(dòng)脈(由第2級(jí)臍動(dòng)脈的分支)直徑(1.7±0.5)mm。見(jiàn)圖1。

圖1 正常妊娠胎盤(pán)血管鑄型特點(diǎn)A.羊膜面;B.絨毛面

2.2 胎盤(pán)血管鑄型特點(diǎn) 胎盤(pán)末梢血管網(wǎng)絡(luò)直視表現(xiàn):正常妊娠胎盤(pán)血管稠密，均勻變細(xì);輕度PE胎盤(pán)血管稠密，均勻變細(xì)，局部串珠;重度PE胎盤(pán)臍靜脈明顯稀疏，僵硬串珠狀，見(jiàn)圖2。輕度PE胎盤(pán)鑄型血管容量、臍靜脈分級(jí)數(shù)和末梢動(dòng)靜脈比值與正常妊娠胎盤(pán)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);重度PE胎盤(pán)血管系統(tǒng)容量、臍靜脈分級(jí)數(shù)小于正常妊娠胎盤(pán)，而末梢動(dòng)靜脈比值高于正常妊娠胎盤(pán)(P ＜0.05，P ＜0.01)，見(jiàn)表1。

圖2 子癇前期胎盤(pán)血管鑄型特點(diǎn) A.羊膜面;B.絨毛面

2.3 胎盤(pán)3級(jí)血管內(nèi)徑比較 重度PE胎盤(pán)1～3級(jí)臍靜脈內(nèi)徑顯著小于正常妊娠胎盤(pán)同級(jí)血管，2或3級(jí)臍動(dòng)脈內(nèi)徑小于正常妊娠胎盤(pán)同級(jí)血管(P＜0.05)。輕度PE胎盤(pán)不同級(jí)別動(dòng)靜脈內(nèi)徑與正常妊娠胎盤(pán)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 正常妊娠與子癇前期胎盤(pán)血管鑄型特點(diǎn)(x±s)

表2 正常妊娠與子癇前期胎盤(pán)3級(jí)血管內(nèi)徑(x ± s，mm)

2.4 特殊胎盤(pán)血管鑄型特點(diǎn)

2.4.1 帆狀胎盤(pán):臍根部位于胎盤(pán)邊緣以外的胎膜上，使臍血管自臍根部第1級(jí)的分支部分或全部走行于胎膜內(nèi)，血管鑄型后，此部血管呈游離狀，血管系容量等參數(shù)均與同組妊娠胎盤(pán)血管參數(shù)相近，見(jiàn)圖3。

2.4.2 雙胎妊娠:①均為兩個(gè)獨(dú)立的胎盤(pán)血管系統(tǒng)，之間可見(jiàn)細(xì)小動(dòng)-靜脈血管吻合支，見(jiàn)圖3。②兩胎盤(pán)動(dòng)靜脈血管系統(tǒng)總?cè)萘糠謩e為(185.4±49.3)ml和(206.9±59.6)ml，兩胎盤(pán)血管內(nèi)徑相近和相差1.5倍各3個(gè)，但均小于同月份單胎妊娠胎盤(pán)血管內(nèi)徑大小。

圖3 帆狀胎盤(pán)和雙胎妊娠胎盤(pán)血管鑄型特點(diǎn)A.帆狀胎盤(pán);B.雙卵雙胎妊娠胎盤(pán)

2.4.3 副葉胎盤(pán):由臍靜脈和1支臍動(dòng)脈發(fā)出較長(zhǎng)的分支，直接到達(dá)副葉，沿途分支極少，血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與主葉相同。

3 討論

有關(guān)胎兒及胎盤(pán)血管鑄型的研究已見(jiàn)報(bào)道。本文應(yīng)用改良的血管灌注鑄型方法構(gòu)筑了正常妊娠、PE和雙卵雙胎等胎盤(pán)血管構(gòu)型發(fā)現(xiàn):①正常胎盤(pán)動(dòng)、靜脈血管系統(tǒng)容量與PE不同。本研究結(jié)果顯示，重度PE胎盤(pán)血管容量顯著小于正常妊娠胎盤(pán)。②正常胎盤(pán)臍靜脈和動(dòng)脈分支表現(xiàn)與PE不同。本研究結(jié)果顯示，重度PE胎盤(pán)臍靜脈較正常胎盤(pán)分支明顯稀少，臍靜脈局部粗細(xì)不均勻，呈串珠狀。臍帶中臍動(dòng)脈為2條，多于臍根部匯合成血管竇再由粗至細(xì)逐級(jí)分支。正常胎盤(pán)末梢臍動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)較臍靜脈網(wǎng)絡(luò)稀疏。重度PE胎盤(pán)臍動(dòng)脈分級(jí)小于正常妊娠胎盤(pán)。③PE在臍末梢動(dòng)、靜脈分支數(shù)比值上升。④重度PE胎盤(pán)第1～3級(jí)臍靜脈內(nèi)徑顯著小于正常妊娠胎盤(pán)同級(jí)血管，重度PE胎盤(pán)第1級(jí)臍動(dòng)脈內(nèi)徑與正常妊娠胎盤(pán)無(wú)差異，第2或3級(jí)則顯著小于正常妊娠胎盤(pán)同級(jí)血管。⑤輕度PE胎盤(pán)血管容量、臍靜脈分級(jí)數(shù)和末梢動(dòng)靜脈比值與正常妊娠胎盤(pán)比較無(wú)差異。

本研究認(rèn)為，重度PE胎盤(pán)血管容量較正常妊娠胎盤(pán)少、分支血管內(nèi)徑小、臍靜脈分級(jí)數(shù)和末梢動(dòng)靜脈比值上升的原因可能為:①高血壓情況下胎盤(pán)血管痙攣和硬化，血壓越高，病變?cè)矫黠@。②免疫復(fù)合物在胎盤(pán)血管內(nèi)膜沉積致臍動(dòng)、靜脈管腔變窄，血流不暢，部分小血管閉塞，血流中止，使血管床容積減少。③由于來(lái)自胎盤(pán)向胎兒供血的臍靜脈血壓大于出自胎兒回流入胎盤(pán)的臍動(dòng)脈血壓，因而臍靜脈病變程度更加明顯，血管受損程度更大，臍靜脈閉塞更嚴(yán)重，導(dǎo)致動(dòng)靜脈比值上升。這種表現(xiàn)隨PE病變程度加重而越發(fā)明顯。

PE是導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和圍產(chǎn)兒死亡的重要和常見(jiàn)原因［18-19］。Khong 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，PE患者胎盤(pán)血管床有明顯病變，PE發(fā)病時(shí)子宮螺旋動(dòng)脈生理性改變僅限于子宮蛻膜層，螺旋動(dòng)脈肌段將發(fā)生急性動(dòng)脈粥樣硬化、纖維素樣壞死及血管壁纖維性增生肥厚，致使胎盤(pán)絨毛發(fā)生缺血、缺氧性病理組織學(xué)變化，可使母體對(duì)胎盤(pán)的血液供應(yīng)明顯減少，嚴(yán)重影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。已見(jiàn)有關(guān)胎兒及胎盤(pán)整體血管聯(lián)合鑄型標(biāo)本和3胞胎胎盤(pán)血管鑄型標(biāo)本制作方法的報(bào)道［21-22］。Peker等［23］研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠和PE胎盤(pán)臍動(dòng)脈分為2～4個(gè)分支，正常妊娠與PE胎盤(pán)臍動(dòng)脈第1、2級(jí)分支內(nèi)徑比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但顯微學(xué)證實(shí)PE絨毛間隙明顯增大，本文未探討臍靜脈的相關(guān)變化。Starostina等［8］通過(guò)免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PE患者胎盤(pán)絨毛血管內(nèi)膜和胎盤(pán)床螺旋動(dòng)脈血管內(nèi)膜IgA、IgG和IgM等免疫復(fù)合物標(biāo)記陽(yáng)性的沉積物明顯增多，同時(shí)子宮靜脈中滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量明顯高于正常孕婦，因而進(jìn)入母體血液循環(huán)的滋養(yǎng)細(xì)胞抗原明顯增加，相應(yīng)的免疫復(fù)合物形成增多，沉積于基底膜，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)血管壁纖維素樣壞死和炎性反應(yīng)，進(jìn)而活化的補(bǔ)體又可直接損害、溶解血管內(nèi)皮細(xì)胞，致使血管壁通透性增加，加劇免疫復(fù)合物沉積。此免疫復(fù)合物的沉積是導(dǎo)致胎盤(pán)發(fā)生免疫病理性損傷的重要原因。有關(guān)電鏡、免疫組化等研究提示胎盤(pán)血管形態(tài)學(xué)病變可能是PE致胎盤(pán)缺血、缺氧的結(jié)果［7-8］。

本研究建立的正常妊娠和PE胎盤(pán)血管鑄型，在整體形態(tài)方面直觀展現(xiàn)了兩者的差異:正常妊娠胎盤(pán)臍靜脈逐漸分支、均勻變細(xì)，分出第2～7級(jí)血管，末梢血管網(wǎng)絡(luò)分支豐富，最終止于血竇。這種結(jié)構(gòu)大大增加了血管的交換面積，能夠最大限度地將含氧血提供給胎兒;2條臍動(dòng)脈為胎盤(pán)的回收血管，多于臍根部吻合成血管竇，再由粗至細(xì)逐級(jí)分支，在鑄型方面一般較臍靜脈減少1或2級(jí)分支，使回收路線便捷，末梢臍動(dòng)脈網(wǎng)絡(luò)較臍靜脈網(wǎng)絡(luò)稀疏，使胎盤(pán)小葉內(nèi)末梢動(dòng)靜脈比值為1∶2～1∶3。而重度PE胎盤(pán)血管容量?jī)H為正常妊娠胎盤(pán)的68.4%，臍靜脈分支減少，末梢網(wǎng)絡(luò)稀疏，胎盤(pán)小葉內(nèi)末梢動(dòng)靜脈比值為2∶3～1∶1。提示血管的交換面積減小。PE胎盤(pán)血管不僅容積減小，且各分支內(nèi)徑也減小，是供血供氧不足的又一形態(tài)學(xué)特征。PE臍帶中的臍靜脈進(jìn)入胎盤(pán)后逐級(jí)分支的管徑均比正常妊娠胎盤(pán)減小。此點(diǎn)在輕度PE不甚明顯，而在重度PE則非常顯著，且在重度PE各級(jí)臍靜脈走行中均可見(jiàn)管壁粗細(xì)不均，嚴(yán)重時(shí)呈串珠狀，這可能是血管壁免疫復(fù)合物沉積的結(jié)果［8-9］。

本研究結(jié)果顯示，帆狀胎盤(pán)血管容量等參數(shù)均與正常妊娠胎盤(pán)血管參數(shù)相近，其妊娠結(jié)局正常;雙胎胎盤(pán)在制成血管鑄型前，兩胎盤(pán)由軟組織相連，其血管系不易分辨，制成血管鑄型后，成為2個(gè)獨(dú)立的胎盤(pán)血管系統(tǒng)，之間的血管吻合支清晰可見(jiàn)，兩胎盤(pán)血管內(nèi)徑大小可相近，也可相差1.5倍。

我們采用改良的血管灌注腐蝕鑄型方法，直觀展現(xiàn)了人胎盤(pán)血管結(jié)構(gòu)。本文所應(yīng)用的血管鑄型材料配方具備質(zhì)地細(xì)膩、稀薄，便于血管灌注，固化后堅(jiān)韌，可長(zhǎng)期保存的優(yōu)點(diǎn)。制成的人胎盤(pán)血管鑄型能夠直觀了解胎盤(pán)血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，不僅對(duì)研究其結(jié)構(gòu)和功能有重要價(jià)值，此外也為臨床教學(xué)提供了模型。

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