伽瑪刀治療原發性肝癌296例的臨床研究

作者單位:400020 重慶，解放軍324醫院腫瘤科

吳盛榮，毛樹權，黃鳳鳴，肖　茜

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伽瑪刀治療原發性肝癌296例的臨床研究

作者單位:400020 重慶，解放軍324醫院腫瘤科

吳盛榮，毛樹權，黃鳳鳴，肖茜

[摘要]目的探討伽瑪刀治療原發性肝癌(PHC)的近期療效及1、2、3年的累積生存率。方法296例經臨床確診的PHC患者應用OPEN式KLF-A型體部伽瑪刀進行治療，平均PTV邊緣劑量為3.5~5.0 Gy，GTV邊緣劑量為5.5~7.0 Gy/d，瘤體中心劑量為8.0~10 Gy/d，根據肝功能狀況連續治療6~10 d，以后連續隨訪3年。按Kaplan-Meier計算生存率。結果296例近期療效總有效率為82.8%(245/296)；小肝癌(直徑≤5 cm)1、2、3年累計生存率為81.2%、70.1%、43.3%，大肝癌(直徑為5~20 cm)為84.3%、40.5%、28.1%；3年生存率為51.5%；放射性肝損傷發生率為7.1%，無放射性相關死亡病例。肝功能狀況是決定生存期的重要因素，Child-Pugh A級的生存期明顯高于B級(P<0.05)。結論OPEN式KLF-A型體部伽瑪刀對PHC有良好的治療效果，有必要進一步開展多中心、大樣本研究。

[關鍵詞]肝癌；伽瑪刀；立體定向放射治療

放射治療作為惡性腫瘤綜合治療的重要手段之一，在原發性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)的治療方面相關報告甚少，甚至在巴塞羅那分期(BCLC)中也未有提及。在2012年美國國家癌癥綜合網(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)中，適形或立體定向放射治療也僅是一個2B類推薦。早在上世紀末，日本學者高橋正治就提出了肝癌三維適形放療(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)的概念，以后不少學者都進行了十分有益的探索。我科從2005年開始，使用具有立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)技術的伽瑪刀對PHC的治療進行了臨床研究，現初步報告如下。

1資料與方法

1.1病例資料選擇2005年6月~2010年6月，進入本組PHC病例共316例。其中男性211例，女性105例，年齡25~78歲，平均60.4歲。病例診斷均符合中國抗癌協會標準[1]。按國際抗癌聯盟(International Union Against Cancer,UICC)1997年第5次修訂版行TNM分期，其中Ⅰ～Ⅱ期98例，ⅢA期112例，ⅢB期86例。患者入組標準：病灶≤18 cm(如多病灶，計算體積之和)；手術困難的PHC和/或伴門靜脈癌栓者；肝功能為Child-Pugh A-B級；合并肝硬化或因其他醫學原因不能手術者；Karnofsky功能狀態評分(KPS評分)>60分。

1.2治療方法采用武漢康橋醫學技術公司生產的OPEN式KLF-A型體部伽瑪刀進行治療。患者仰臥位或俯臥位固定于真空負壓袋定位床內，以層厚及層距均5 mm 行CT掃描，確定靶區范圍及相鄰器官之關系。CT圖像通過網路直接傳送至TPS計劃系統，勾畫GTV、PTV及相鄰重要器官。根據腫瘤大小采用單靶區或多靶區單槍點或多槍點融合聚焦照射，以35%～60%等劑量曲線覆蓋PTV 90%以上，70%劑量線覆蓋GTV 80%以上為計劃要求，等劑量曲線為處方劑量線，按腫瘤大小、部位及肝功能等情況，給予靶區處方量3~5 Gy/d，連續8~10 d完成，個別病例6~7 d完成。PTV邊緣總劑量為35~50 Gy，GTV邊緣總劑量為55~70 Gy，腫瘤中心劑量為80~100 Gy。

1.3療效評價治療后半年內，每1~3個月1次，1年內，每3~6個月1次；2~3年內，每6~12個月1次，隨訪一般情況，行腹部B超、CT或MRI、血常規、肝功能、凝血狀況及AFP檢查。療效評價按WHO 1981年四級標準進行：CR(完全緩解)；PR(部分緩解)；NC(無變化)；PD(進展)。放射損傷按國際放射腫瘤合作組織(RTOG)急性放射損傷分級標準[2]評價。總有效(RR)=CR+PR。

1.4統計學方法應用SPSS 10.0統計軟件進行分析，病例數據用例和百分率表示，累計生存率按Kaplan-Meier分析計算，率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

本研究進行長期追蹤隨訪，截止2013年6月，本組中20例因各種原因失訪。隨訪的296例中，原發灶CR為26.7%，PR為56.1%，RR達82.8%。見表1。

分層分析發現，各組病例中，Child-Pugh A級的生存期高于B級(P<0.05)。小肝癌(直徑≤5 cm)的有效率為80.6%，1、2、3年累計生存率為81.2%、70.1%、43.3%；大肝癌(直徑5~20 cm)的有效率72.7%，1、2、3年累計生存率為84.3%、40.5%、28.1%。二者間1年生存率相似(P>0.05)，但2、3年之間前者優于后者(P<0.05)。

表1　296例PHC患者伽瑪刀治療后隨訪結果[n(%)]

注：與ⅢB期比較，①P<0.05

PHC伴門靜脈癌栓者29例，其總有效率為41.4%(12/29)，1年生存率為34.5%(10/29)，2年生存率為24.1%(7/29)。

放射性肝損傷(radiation-induced liver disease,RILD)總發生率為7.1%(21/296)，其中典型RILD 14例，非典型RILD 7例，且均為Ⅰ度，全部發生于Ⅲ期患者，但無放射性相關死亡病例。伽瑪刀治療PHC影像效果見圖1、2。

圖1　PHC伽瑪刀治療前后CT檢查比較

上圖：治療前，右肝巨塊型肝癌；下圖：治療4年后，右肝巨塊型肝癌腫瘤縮小達到PR

圖2　肝膽管細胞癌治療前后CT檢查比較

上圖：治療前左肝膽管巨塊型病灶；下圖：治療1年后左肝膽管巨塊型病灶消失達到CR

3討論

PHC的放射治療，自上世紀50、60年代開始，先后經歷了全肝大野照射、局部照射、移動條照射、分割照射等過程，終因各種嚴重缺陷而于20世紀80年代被摒除。根治性外科手術后又常伴有較高的復發率[3]。非手術治療中無水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、射頻消融術(radio frequency ablation，RFA)、肝動脈栓塞化療(transarterial chemoembolization，TACE)等對不能手術的肝癌，效果均不令人滿意[4]。按照放射治療學線性二次模式(LQ模式)中生物效應計算公式，生物效應劑量(BED)=nd[1+d/(α/β)](n為照射次數，d為每次分割劑量，α/β值為組織參數)，若α/β達到10 Gy時，相當于常規放療劑量57.6~60.0 Gy，中心最大劑量可達115.2~120 Gy。據現代基礎及臨床研究認為，肝細胞癌的α/β值為11.2 Gy時，相當于對低分化鱗狀細胞的作用[4]。所以認為肝細胞癌的放射敏感性與低分化鱗狀細胞相似[5]；當劑量達50~60 Gy時有效率高達76%[6]。因考慮到伽瑪刀比三維適形放療更能提高腫瘤組織區域的受量[7]，我院從2005年開始，對各種因醫學原因不能手術的PHC患者應用具有我國獨立自主知識產權的達SBRT水平的OPEN式體部伽瑪刀治療進行臨床研究，其效果令人鼓舞。

本組296例PHC患者用伽瑪刀治療后，近期療效達82.7%(CR+PR)，比周華燕等[8]報道的略高，差別原因尚待探討。小肝癌RR為80.6%，1、2、3年累計生存率與武警總院王譯等[9]報道的相似。本組大肝癌110例，占總病例的37.1%，腫瘤大小為6~18 cm，RR為72.7%，有效率遠低于Wu等[10]報告的91.0%，但3年生存率略高。29例有門靜脈癌栓的患者，放射總劑量25.5~60.0 Gy，單次劑量為2.0~4.0 Gy，其生物等效劑量為27.3~60.0 Gy，總有效率為41.4%，1年生存率34.5%，2年生存率達24.1%，結果與日本學者Toya等[11]報道的相似，但2年生存率稍高，估計與照射劑量有關。

本研究經Kaplan-Meier分析顯示，肝功能狀況是治療效果好壞的重要預后因素。RILD的21例患者均為Ⅰ度，全部發生于Child-Pugh B級肝功者。全組病例中，未發生因RILD致死者，可能與伽瑪刀特殊的放射治療方法有關。有學者[12]認為，SBRT因其利用立體定向三維空間技術，把放射線聚集在病灶區域，實施大劑量毀損性的打擊，周圍正常組織受量甚低，因此逐漸出現于治療前沿。Blomgren等[13]和Mendez-Romero等[14]學者的研究結果也證實了上述觀點。具有我國自主知識產權的體部伽瑪刀技術，被認為是實現SBRT的重要手段。以精確腫瘤切除為理念的伽瑪刀肝臟腫瘤立體定向放療治療手段，正日益引起人們的普遍關注，具有SBRT先進技術水平的伽瑪刀為PHC的治療提供了十分有益的幫助。筆者認為，積極開展多中心前瞻性的大樣本隨機臨床研究很有必要，且勢在必行。

【參考文獻】

[1]中國抗癌協會肝癌專業委員會.原發性肝癌的臨床診斷與分期標準[J].中華肝臟病雜志,2001,9:324.

[2]殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2004：1108-1111.

[3]Itamoto T，Nakahara H，Amano H,et al.Repeat hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma[J].Surgery，2007，14(5)：589-597.

[4]Nuh N，Arianeb M，Nathan M，et al.Hepatocellular carcinoma：current management and perspectives for the future[J].Ann Surg,2011,253(3):453-469.

[5]Zeng ZC,Jiang GL,Wang GM,et al.DNA-PKCS subunits in radio-sensitization by hyperthermia on hepatocellular carcinoma Hep G2 cell line[J].World J Gastroenterol,2002,8(5):797-803.

[6]Zeng ZC,Tang ZY,Fan J,et al.A comparison of chemoembolization combination with and without radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Cancer J,2004,10(5):307-316.

[7]康靜波，聶青，張麗萍,等.綜合治療原發性肝癌的臨床觀察[J].海軍總醫院學報，2008,21(1)：1-3.

[8]周華燕，徐子海，容謙,等.伽瑪刀治療肝硬化并原發性小肝癌的臨床觀察[J].國際腫瘤學雜志，2013,40(2)：157-158.

[9]王譯，黎功，楊遠標，等.伽瑪刀治療22例小肝癌療效分析[J].中國腫瘤，2012,2(8)： 627-630.

[10]Wu DH,Liu L,Chen LH.Therapeutic effects and prognostic factors in three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2004,10(15):2184-2189.

[11]Toya R,Murakami R,Baba Y,et al.Conformal radiation therapy for portal vein turmor thrombosis of hepatocellular carcinoma[J].Radiother Oncol,2007,84(3):266-271.

[12]曾治沖.原發性肝癌放射治療的爭論與共識[J].臨床腫瘤學雜志，2008，13(2)：97-104.

[13]Blomgren H，Lax I,Naslund I,et al.Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumor using an accelerator.Clinical experience of the frist thirty-one patients[J].Acta oncol,1995,34(6):861-870.

[14]Mendez-Romero A,Wunderink W,Hussain SM,et al.Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors:a single institution phase Ⅰ-Ⅱ study[J].Actancol,2006,45(7):831-837.

Clinical research on treatment of PHC by gamma knife(a report of 296 cases)

Wu Shengrong,Mao Shuquan,Huang Fengming,Xiao QianDepartment of oncology,Hospital 324 of PLA,Chongqing,400020,China

[Abstract]ObjectiveTo observe the short-term curative effects of gamma knife on treatment of primary hepatocellular carcinoma(PHC)and the cumulative survival rate in the first,second and third year.MethodsTotal 296 PHC patients having been identified clinically were sampled for the analysis and they were treated with OPEN KLF-A body gamma knife with an average PTV margin dose of 3.5-5.0 Gy,GTV margin dose of 5.5-7.0 Gy and tumor central dose of 8.0-10 Gy.They were continuously treated for 6-10 days according to their liver function conditions and then were followed up for continuous three years.The survival rate was determined by Kaplan-Meier method.ResultsThe total effective rate of short-term curative effect of 296 patients was 82.8%(245/296);the cumulative survival rate of the patients with small hepatocellular carcinoma(diameter ≤5 cm)in the first,second and third year was 81.2%,70.1% and 43.3%,respectively;while large hepatocellular carcinoma was 84.3%,40.5% and 28.1%,respectively;the overall survival in 3 years was 51.5%;incidence rate of radioactive liver injury was 7.1% and the radioactive death case was zero.The liver function condition was an important factor of survival;the survival time of Child-Pugh A was significantly higher than that of B(P<0.05).ConclusionOPEN KLF-A body gamma knife has favorable curative effect on PHC and it is necessary to further carry out multi-center and large sample studies.

[Key words]hepatocellular carcinoma;gamma knife;stereo-tactic radiotherapy

(收稿日期:2014-03-14)

文章編號1004-0188(2015)01-0048-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.018

中圖分類號R 735.7

文獻標識碼A