血清N-末端腦鈉肽、胱抑素C與慢性心衰患者左心室重構的相關性

唐園園, 侯小鋒, 王　, 鄒建剛

(1. 南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院 普內科, 江蘇 南京, 210029;

2. 南京醫科大學第一附屬醫院 心血管內科, 江蘇 南京, 210029)

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血清N-末端腦鈉肽、胱抑素C與慢性心衰患者左心室重構的相關性

(1. 南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院 普內科, 江蘇 南京, 210029;

2. 南京醫科大學第一附屬醫院 心血管內科, 江蘇 南京, 210029)

摘要:目的探討血清N-末端腦鈉肽(NT-proBNP)、胱抑素C(CysC)與慢性心力衰竭患者心功能、左室重構的相關性。方法入選慢性心衰(CHF)患者60例，根據紐約心功能分級標準分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組。20例體檢健康者作為對照組。測定血清NT-proBNP和CysC濃度。根據CHF患者血清胱抑素C濃度中位數，分為胱抑素C正常組(CysC濃度<1.5mg/L)和胱抑素C升高組(CysC濃度>1.5mg/L)。通過超聲心動圖測量相關指標并計算心室重構指標即左室質量指數(LVMI)，計算左心室射血分數(LVEF)。對這些指標進行組間比較，并分析血清N-末端腦鈉肽(NT-proBNP)、血清胱抑素C與心室重構指標的相關性。結果①CHF患者血清NT-proBNP、CysC、顯著高于對照組 (P<0.01或P<0.05)。不同NYHA心功能分級中NT-proBNP、CysC、LVMI數值逐漸增高，各組間均有顯著性差異(P<0.01)。②CysC升高組NT-proBNP、LVEDd、LVMI較CysC正常組高，CysC升高組LVEF較CysC正常組低(P<0.01)。③Pearson相關性分析結果顯示，CHF患者血清NT-proBNP和CysC水平與LVMI呈正相關(P<0.01);CHF患者血清NT-proBNP水平與LVEF呈負相關(P<0.01)。結論NT-proBNP和CysC水平與心力衰竭的嚴重程度及左室重構相關。

關鍵詞:心力衰竭;N-末端腦鈉肽原; 胱抑素C; 左室重構

CorrelationbetweenserumN-terminalpro-brain

慢性心力衰竭(CHF)是由于神經-內分泌系統被激活所導致的心臟收縮與舒張功能障礙，致使心臟泵血功能減退，現已明確促使心力衰竭發展的基本機制是心肌重構[1]。心力衰竭時內源性的神經內分泌激素和細胞因子激活促進心室重構[2]。研究發現腦鈉肽(BNP)主要由心室肌細胞分泌，在心衰患者診斷治療以及預后中廣泛應用。氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)與BNP有相似的生理功能，具有半衰期長、穩定性良好等特點。胱抑素C是低分子量非糖基化的堿性蛋白質，研究[3]發現胱抑素C(CysC)參與了慢性心力衰竭的病理生理過程，促進心室重構的發生發展。本研究通過檢測CHF患者血清中胱抑素C和N端腦鈉肽前體濃度，探討NT-proBNP、CysC與慢性心力衰竭的心功能分級以及左室重構敏感指標左心室質量指數(LMVI)的關系。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2012年9月—2014年9月本院心血管內科住院治療，經過病史采集、體格檢查、超聲心動圖等檢查確診為CHF的60例患者，均符合Framingham診斷標準，男36例，女24例，年齡52～85歲。其中缺血性心肌病23例、擴張型心肌病35例、瓣膜性心臟病2例。在心衰組中按紐約心功能分級標準分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組，Ⅱ級19例、Ⅲ級28例、Ⅳ級13例。對照組：正常對照組為選取健康體檢者20例，年齡50～65歲，均除外心、肝、腎等器官疾病。所有病例排除6個月內合并急性心肌梗死或急性心肌炎；3個月內患不穩定型心絞痛；1個月內曾行血管重建術；合并急性心包炎、急性心肌炎、肺動脈栓塞、急性腦梗死、心源性休克、肥厚型心肌病、主動脈狹窄、嚴重肝腎功能不全、嚴重內分泌疾病、惡性腫瘤、自身免疫疾病、嚴重感染或血液疾病。2組在年齡、性別構成比上無顯著差異，具有可比性。

1.2　方法

血清生化指標測定：所有病例均空腹采外周血5 mL，清晨均于靜息狀態下自肘靜脈取2 mL非抗凝血，高速離心(3 000 r/min)15 min取上層血清置-70℃冷凍保存。采用電化學發光雙抗體夾心法測定NT-proBNP，藥盒為羅氏NT-proBNP免疫測定試劑盒。應用免疫比濁法檢測血清CysC濃度，試劑盒為北京利德曼公司提供的CysC商品試劑盒；采用酶聯免疫吸附法測定血清胱抑素C水平，嚴格按照試劑盒說明進行操作。根據CHF者血清胱抑素C濃度中位數，分為胱抑素C正常組(胱抑素C<1.5 mg/L)和胱抑素C升高組(胱抑素C>1.5 mg/L)。

超聲心動圖相關參數檢測：由本院超聲科醫師應用美國惠普S5500型彩色多普勒超聲診斷儀，對入選者進行超聲檢查。患者取左側臥位，取心尖四腔心切面，利用改良Simpson單平面法計算LVEF；測量左室舒張末期室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)、左室舒張末期內徑(LVIDd)以及左房內徑(LAD)。左室質量(LVM)根據Devereux公式[4], LVM(g)=1.04[(IVST+PWT+LVEDd)3-(LVIDd)3]-13.6。左室質量指數(LVMI)=LVM/體表面積。Teichholz校正公式計算左心室射血分數。各參數均從同一心動周期來取，計算3個心動周期的平均值。

1.3　統計學處理

采用SPSS 19.0軟件分析。計量資料以均數+標準差表示，兩組間顯著性檢驗比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例數(百分比)表示，兩樣本比較采用χ2檢驗或Mann-Whitney檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩變量之間的相關性采用Pearson相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1　CHF組與對照組NT-proBNP以及胱抑

素C(CysC)水平的比較

CHF患者血清NT-proBNP、CysC水平顯著高于對照組(P<0.01), 隨著心功能級數的遞增，NT-proBNP水平逐漸增高，各組間均有顯著性差異(P<0.01)。CysC水平隨著心功能分級增加亦逐漸升高。見表1。

2.2　各組患者心超心室重構指標LVMI、LVEDD測定結果比較

CHF患者心超指標LVM、LVMI、LVEDd顯著高于對照組(P<0.01)，Ⅳ級組LVM、LVMI、LVEDd高于Ⅲ級組，Ⅲ級組LVM、LVMI高于Ⅱ級組(P<0.05)；Ⅲ級組LVEDd與Ⅱ級組比較無明顯差異(P>0.05)。Ⅲ級、Ⅳ級組LVEF低于Ⅱ級心功能組及對照組(P<0.01)。見表2。

表1　各組NT-proBNP和CysC水平的表達情況比較

與對照組比較, **P<0.01; 與CHF Ⅱ級組比較，##P<0.01; 與CHF Ⅲ級組比較, △P<0.05, △△P<0.01。

表2　各組心超指標LVMI、LVEDD、LVEF的比較

與對照組比較，**P<0.01; 與CHF Ⅱ級組比較, ##P<0.01; 與CHF Ⅲ級組比較, △△P<0.01。

2.3　胱抑素C正常組和胱抑素C升高組NT-proBNP及心超指標比較

血清CysC升高組NT-proBNP、LVM、LVMI數值高于血清CysC正常組，差異有統計學意義(P<0.01); 血清CysC升高組LVEF低于血清CysC正常組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3　2組血清胱抑素C與NT-proBNP及心超指標比較

與CysC升高組比較，**P<0.01。

2.4　CHF組血清NT-proBNP、Cysc表達水平與LVMI的相關性分析

Pearson相關性分析結果顯示，CHF患者血清NT-proBNP和CysC水平與LVMI呈正相關(分別為r=0.532,P<0.01;r=0.216,P<0.01); CHF患者血清NT-proBNP水平與LVEF呈負相關(r=-0.268,P<0.01), CysC水平與LVEF無明顯相關(P>0.05)。

3討論

CHF發生發展的基本機制是心肌重構，是一系列復雜的分子和細胞機制導致心肌結構、功能和表型的變化[1-3], 心臟壓力或容量負荷增加導致心室壁張力升高，可促進心室心肌細胞大量分泌BNP[4-5]。BNP能夠使神經系統興奮，同時使垂體加壓素及內皮素的釋放受到抑制，從而抑制心室重構。心力衰竭患者由于有效循環血量減少，腎臟血液灌注不足，通過激活交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統進行代償，加重腎功能損傷，血液中CysC水平增高，生理條件下CHF發作時胱抑素C可從心肌細胞釋放出來對組織蛋白酶的活性起到調節作用[6]。NT-proBNP是心室肌細胞合成的前腦鈉肽(BNP)前體，切除一個信號肽后形成氨基酸激素原proBNP，之后被蛋白酶水解為32個氨基酸的有生物活性的BNP以及76個氨基酸無生物活性的N端片段即N端腦鈉肽前體[7]，NT-proBNP具有利尿、利鈉、擴張血管效應，同時可抑制醛固酮分泌及腎素的活性[8-9]。

心室重構包括心肌細胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白質的再表達，心肌細胞外基質量和組成的變化。當心肌膠原降解大于合成時，導致原有生理膠原支架的破壞[10]。半胱氨酸蛋白酶(如組織蛋白酶B、S、K)及半胱氨酸蛋白酶抑制劑(如胱抑素C)也參與到膠原的降解過程，CysC的最主要功能是抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，通過參與細胞外基質的降解和重塑，抑制彈力纖維的破壞和促進膠原纖維的降解，影響血管壁和心室的重塑[11]。研究者認為CysC是腎功能不全的敏感性指標。CysC與各種心臟系統疾病終末期心力衰竭密切相關。CysC可能通過神經內分泌機制反饋抑制膠原蛋白合成，二者共同參與心力衰竭心室重構的過程。

本研究顯示，CHF組患者血漿NT-proBNP水平明顯高于健康人，CHF患者血漿NT-proBNP水平與NYHA心功能分級呈正相關，與LVMI呈正相關。心室壁張力的明顯變化是導致NT-proBNP含量升高的主要原因。如發生明顯的左室重構且表現為左室心腔的擴大和心功能的減退，NT-proBNP水平會明顯代償性增高。許多臨床研究[12]顯示, NT-proBNP與心功能NYHA分級有相關性，是預測CHF患者住院率和病死率的危險因子。國外研究[13-14]亦顯示，在普通人群中，NT-proBNP的表達與左室射血分數呈負相關，而與左心室質量呈正相關，與本研究結果相一致。因而NT-proBNP水平是評價心功能以及左室重構的有效指標。

本研究顯示慢性心衰患者不同NYHA心功能分級中CysC、LVMI數值逐漸增高，各組間均有顯著性差異。CysC升高組NT-proBNP、LVEDd、LVMI較CysC正常組高。相關性分析結果顯示，CHF患者血清NT-proBNP和CysC水平與LVMI呈正相關，這與國外Lassus等[15]研究一致。Patel等[16]相關研究人員發現，Cysc亦與左心室肥大及其體積增加密切相關，伴隨著心功能改善，CysC水平也相應的下調，這也提示了CysC對慢性心力衰竭的作用體現在心室重構方面。研究表明反映心功能的指標BNP與反映腎功能的指標CysC之間存在顯著的正相關，并用于評價心衰嚴重程度和心室重構，從而為臨床早期診斷治療慢性心力衰竭提供了新的生物指標。

綜上所述，血清N-末端腦鈉肽和胱抑素C是評估心力衰竭程度和心室重構的良好指標，能很好地對心衰患者進行危險分層，為臨床治療提供理論指導依據。

參考文獻

[1]中華醫學會心血管分會, 中華心血管病雜志編輯委員會.慢性收縮性心力衰竭治療建議[J]. 中華心血管病雜志, 2002, 30(1): 7.

[2]徐兵, 唐麗萍, 張浩, 等.影響心衰患者再入院的多因素分析[J]. 中國心血管病研究, 2008, 6: 205.

[3]IxJH, Shlipak G M, Chertow G M, et al. Cystatin C, left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction: data from the Heart and Soul Study[J].J Card Fail, 2006, 12(8): 601.

[4]Devereux R B, Reichek N.Echocardiographic determination of left ventricular mass in man[J]. Circulation, 1977, 55: 613.

[5]Dargie H J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRIC0RN randomized trial[J]. Ital Heart J Suppl, 2001, 2(11): 1246.

[6]張磊, 彭旭輝, 郭改平, 等. 血清胱抑素C與缺血性心衰患者及其近期預后關系的探討[J].中國現代醫生, 2012, 6(23): 128.

[7]Palazzuoli A, Gallotta M, Quatrini I, et al.Natriuretic peptides(BNP and NT-proBNP): measurement and relevance in heart failure[J]. Vasc Health Risk Manag, 2010, 6(3): 411.

[8]Yoshihiko S, Akio O, Teruyo Y, et al. Application of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care: a more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure[J]. Eur J Heart Fail, 2004, 6: 295.

[9]O′Hanlon R, O′Shea P, Ledwidge M, et a1.The biologic variability of B-type natriuretic peptide and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in stable heart failure patients[J]. J Card Fail, 2007, 13(1): 50.

[10]Diez JavieL. Altered degradation of extracellular matrix in myocardial remodeling: the growing role of cathepsins and cystatins[J]. Cardiovasc Res, 2010, 87(4): 591.

[11]Cheng X W, Obata K, Kuzuya M, et al. Elastolytic cathepsin induction/activation system exists in myocardium and is upregulated in hypertensive heart failure[J]. Hypenension, 2006, 48(5): 979.

[12]邵健智, 王齊增, 朱玲軍. N末端腦利鈉肽原對高齡慢性心力衰竭患者長期預后影響的臨床研究[J]. 中國全科醫學, 2011, 14(9): 3083.

[13]Hildebrandt P, Collinson P.Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing to assist the diagnostic evaluation of heart failure in symptomatic primary care patients[J]. Am J Cardiol, 2008, 101: 25A.

[14]Costello-Boerrigter Lc, Boerrigter G, Redfield M M, et al. Aminoterminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide in the general community: determinants and detection of left ventricular dysfunction[J]. J Am Coll Cardiol, 2006, 47: 345.

[15]Lassus J, Harjola V P, Sund R, et al. Prognostic value of cystatin C in acute heart failure in relation to other markers of renal function and NT-proBNP[J]. Eur Heart J, 2007, 10(2): 811.

[16]Patel P C, Ayer C R, Murphy S A, et al. Association of cystatin C with left ventricular structure and function: the Dalls Heart Study [J].Circ Heart Fail, 2009, 2(2): 98.

natriureticpeptide,serumcystatinCandleft

ventricularremodelinginpatients

withchronicheartfailure

TANGYuanyuan1,2,HOUXiaofeng2,WANGYao2,ZOUJiangang2

(1. Department of General Internal Medicine, Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu, 210029; 2. Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu, 210029)

ABSTRACT:ObjectiveToinvestigatethecorrelationbetweenserumN-terminalpro-brainnatriureticpeptide(NT-proBNP)，cystatinCandleftventricularremodelinginpatientswithchronicheartfailure(CHF).MethodsAtotalof60patientswithCHFweredividedintothreegroupsbasedonthestandardofNewYorkHeartAssociationClassification,and20healthyvolunteerswereselectedascontrolgroup.SerumNT-proBNPandcystatinC1evelsweredetected.Leftventricularmassindex(LVMI)andleftventficularejectionfraction(LVEF)werecalculatedbyechocardiography.CorrelationbetweenserumNT-proBNP,cystatinCandleftventricularremodelinginpatientswithCHFwereanalyzed.ResultsLevelsofNT-proBNP、LVMIandcystatinCinpatientswithCHFweresignificantlyhigherthanthoseofcontrolgroup(P<0.01orP<0.05).LevelsofNT-proBNP、LVMIandLVEDdingroupwithhigherconcentrationofcystatinCweresignificantlyhigherthanthatofgroupwithnormalconcentrationofcystatinC(P<0.01).PearsoncorrelationanalysisshowedthattheLevelsofNT-proBNPandcystatinCwerepositivelycorrelatedwithLVMI(P<0.01).ConclusionSerumNT-proBNPandcystatinCarecorrelatedwithcardiacfunctionandleftventricularremodeling.

KEYWORDS:chronicheartfailure;N-terminalpro-brainnatriureticpeptide;cystatinC;leftventricularremodeling

通信作者:鄒建剛,E-mail:jgzou@njmu.edu.cn

收稿日期:2015-06-13

中圖分類號:R541.6

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)24-059-04

DOI:10.7619/jcmp.201524018