左卡尼汀聯合促紅細胞生成素治療維持性血液透析患者貧血的系統評價

丁燕平，石宏斌

(南寧市第一人民醫院腎內科，南寧 530022)

左卡尼汀聯合促紅細胞生成素治療維持性血液透析患者貧血的系統評價

丁燕平△，石宏斌※

(南寧市第一人民醫院腎內科，南寧 530022)

摘要：目的系統評價左卡尼汀(LC)聯合促紅細胞生成素(EPO)治療維持性血液透析患者貧血的臨床療效與安全性。方法計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國學術期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫等以及國際臨床試驗注冊庫。納入相關的隨機對照試驗(RCT)，檢索年限為建庫至2013年9月30日。對符合標準的文獻進行質量評價和Meta分析。結果共納國內外20個RCT，涉及1150例患者。Meta分析顯示，按基礎血紅蛋白(Hb)水平分三個亞組分析，分別為：①組Hb 60～75 g/L；②組Hb 76～90 g/L；③組Hb 91～120 g/L。對于第①和②組，聯用LC與單用EPO相比，有較高的Hb水平(均數差分別為17.19 g/L、8.69 g/L，P<0.01)和血細胞比容(HCT)水平(均數差分別為5.19、3.36，P<0.01)，能夠減少EPO用量(標準化均數差=-0.78，P<0.01)，且不良反應發生率低(0.4%)。而對于基礎Hb>90 g/L，因各個研究間異質性較大(I2>70%)未進行合并分析。結論目前證據表明，對于基礎Hb≤90 g/L的血液透析患者，LC聯合EPO治療貧血的療效優于單用EPO，安全性好，不良反應少。

關鍵詞：貧血；促紅細胞生成素；左卡尼汀；血液透析；系統評價

貧血是慢性腎臟病主要的并發癥之一，約90%的腎小球濾過率為25～30 mL/min的慢性腎臟病患者合并有不同程度的貧血[1]，腎臟分泌促紅細胞生成素絕對或相對不足以及紅細胞壽命縮短是貧血的主要原因[2]。在維持性血液透析患者中，貧血增加住院率[3]，是心血管并發癥發生率和終末期腎病病死率的獨立危險因素[4]。重組人紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhuEPO)能有效改善腎性貧血，提高患者生存質量[5]。然而，部分患者使用了大劑量的EPO仍無法達到目標血紅蛋白值[6]，5%～10%的患者表現出EPO低反應性或抵抗[7]。研究指出，透析患者補充左卡尼汀(L-carnitine，LC)治療能減少EPO用量，在改善透析患者貧血方面有潛在的應用前景[8]。目前國內外很多臨床研究報道了LC聯合EPO治療貧血的療效，結果不盡一致。本研究旨在全面收集近20余年來的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)，系統評價LC聯合EPO治療維持性血液透析患者貧血的療效和安全性。

1資料與方法

1.1納入和排除標準

1.1.1研究類型LC聯合EPO治療維持性血液透析患者貧血的RCT。無論是否采用隱蔽分組及盲法，文獻為全文文獻。

1.1.2研究對象年齡≥18歲血液透析患者，規律≥3個月，伴有貧血，即血紅蛋白(hemoglobin,Hb)<120 g/L。

1.1.3干預措施對照組常規使用EPO治療，允許同時補充鐵劑、葉酸和維生素B12等。治療組在此基礎上加用LC治療，給藥途徑及劑量不限。療程至少12周。

1.1.4排除標準①治療組不是以LC聯合EPO為主要干預措施；②文獻數據前后不一致、數據錯誤或無原始數據；③國內文獻中不是三級甲等醫院的研究。

1.1.5評價指標療效指標:Hb、血細胞比容(hematokrit，HCT)、EPO用量；安全性指標：高血壓發生率、胃腸道及其他不良反應。

1.2檢索策略計算機檢索PubMed、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國學術期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫，檢索年限為建庫至2013年9月30日。檢索Cochrane Library(2013年第9期)、國際臨床試驗注冊庫(WHO ICTRP，30 September 2013)的相關在研文獻。同時從已獲全文中檢索相關參考文獻。檢索主題詞包括：maintenance hemodialysis、hemodialysis、anemia、levocarnitine、carnitine、l-carnitine、erythropoietin、recombinant human erythropoietin、EPO、腎性貧血、維持性血液透析、左卡尼汀、促紅細胞生成素等。

1.3資料收集與分析

1.3.1文獻篩選與資料提取由經過培訓的研究員根據已定標準對檢索結果進行文獻篩查，初篩文獻標題和摘要，排除明顯不符合標準的研究；二篩閱讀全文，納入符合標準的研究，提取納入研究的基本資料。

1.3.2納入研究偏倚風險評估參照Cochrane系統評價員手冊評估文獻質量，方法如下。

1.3.2.1選擇性偏倚①低偏倚風險：隨機分組，說明隨機方法或采用隱蔽分組[9]等；②偏倚風險不清楚：隨機分組，未提及隨機方法及有無隱蔽分組；③高偏倚風險：未使用隨機分組。

1.3.2.2實施和結果測量偏倚結合結局指標評估。①低偏倚風險：客觀指標、采用盲法或使用模擬劑；②高偏倚風險：主觀指標，未采用盲法及模擬劑。

1.3.2.3不完整資料偏倚①低偏倚風險：失訪人數<20%，兩組丟失平衡；②高偏倚風險：失訪人數≥20%，丟失不平衡；③偏倚風險不清楚：未提及失訪情況。

1.3.2.4選擇性報告偏倚①低偏倚風險：研究中報告了cochrane上注冊的試驗注冊表上的所有指標；②高偏倚風險：只報告部分指標；③偏倚風險不清楚：找不到確卻證據。

1.3.2.5其他偏倚樣本的代表性、同質性，研究的利益沖突等。

1.3.3資料分析方法采用Cochrane 協作網的RevMan 5.1軟件進行數據分析。

1.3.3.1統計量①連續性變量用均數差(MD)及其95%CI表示合并效應量，結果測量單位不一致時用標準化均數差(SMD)；二分類變量用效應量RR(事件發生率>20%)或者OR(事件發生率≤20%)及其95%CI表示。②采用Z檢驗對合并結果進行假設檢驗，α設為0.05，Meta分析結果用森林圖表示。

1.3.3.2異質性檢驗研究員對納入研究的臨床及方法學同質性進行評估后，采用χ2檢驗進行統計學異質性檢驗，P<0.1為有統計學差異。采用I2對異質性進行定量分析：I2<50%時，用固定效應模型即FE模型合并；I2>50%時，有異質性則用亞組分析；若找不出臨床或方法學上的異質性證據，則用隨機效應模型合并。

1.3.3.3文獻發表偏倚分析采用RevMan 5.1軟件繪制倒漏斗圖，以平均效應量為均值線，比較分布在均值兩側的研究數是否均衡，分布均衡則表示尚無發表偏倚，反之則可能存在發表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果共檢索到相關文獻437篇，初篩瀏覽標題和摘要，排除重復、摘要文獻、病例報告、綜述等340篇，篩選出97篇。二篩排除非隨機分組7篇、非三級甲等醫院研究39篇、療程不足及數據不全16篇、透析時間不足3個月7篇，觀察性研究6篇、隊列研究和個案研究各1篇，共77篇。最終納入文獻20篇[10-31](中文14篇，英文6篇)。見表1。

表1　納入研究的基本情況

LC：左卡尼汀；①Hb；②HCT；③EPO用量； ④高血壓發生率；⑤其他不良反應2.2納入研究的基本情況納入研究均采用隨機分組，除Brass等[25]的研究為多中心，其余均為單中心研究。共納入患者1150例，其中退出、終止治療28例，最終1122例進行數據分析，其中治療組549例，對照組573例。見表1。

2.3納入研究的偏倚風險評估納入的20個RCT中，有5個(25%)說明了隨機方法，1個采用隱蔽分組，其余研究均未提及。9個(45%)研究使用模擬劑，7個(35%)使用盲法，9個(45%)描述了失訪情況。見圖1。

2.4納入研究的療效及安全性分析

2.4.1治療后Hb水平19個研究以Hb為療效，提取治療后Hb數據分析，因異質性較大，故按基礎Hb水平進行亞組分析：①組Hb 60～75 g/L；②組Hb 76～90 g/L；③組Hb 91～120 g/L。結果示：①組FE模型(I2=28%)合并示，MD=17.19 g/L，95%CI14.79～19.58，表明治療組Hb上升均值

比對照組高17.19 g/L，差異有統計學意義(P<0.01)。②組FE模型(I2=0%)合并示：MD=8.69 g/L，95%CI6.07～11.3，表明治療組Hb上升均值比對照組高8.69 g/L，差異有統計學意義(P<0.01)。③組因異質性大(I2=84%)，不進行合并分析。見圖2。

圖1　納入研究的偏倚風險評估

EPO：紅細胞生成素

圖2左卡尼汀中EPO和單純EPO治療維持性血液透析貧血患者治療后血紅蛋白的森林圖

2.4.2治療后Hct水平17個研究以HCT為療效，亞組分析結果示：①組FE模型(I2=8%)分析，MD=5.19，95%CI4.43～5.96，治療組Hct上升均值比對照組高5.19，差異有統計學意義(P<0.01)。②組采用FE模型(I2=0%)，MD=3.36，95%CI2.37～4.35，治療組Hct上升均值比對照組高3.36，差異有統計學意義(P<0.01)。③組因異質性大(I2=84%)，不進行合并分析。見圖3。

EPO：紅細胞生成素

圖3左卡尼汀中EPO和單純EPO治療維持性血液透析患者治療后兩組血細胞比容比較

2.4.3治療后EPO劑量15個研究報道EPO用量情況，除去數據不全，9個研究納入合并分析。FE模型分析(I2=13%)結果示：治療組的EPO用量較對照組低(SMD=-0.78，95%CI-0.98～-0.58)，治療組EPO用量比對照組減少，差異有統計學意義(P<0.01)。因各研究間EPO劑量的單位不一致，采用SMD模式，故無法準確估計效應值。

2.4.4治療后高血壓發生率及其他不良反應情況9個研究報道高血壓的發生情況，除去數據不全，7個研究納入合并分析。FE模型分析(I2=0%)結果示：對照組的高血壓發生率約為對照組的4倍(OR=0.23，95%CI0.13～0.44，P<0.01)。

2.4.5其他不良反應3個研究報道治療組共5例(0.4%)患者出現胃腸道不良反應，經減慢注射速度或對癥治療后癥狀可緩解。其余研究未報道其他不良反應情況。

2.5發表偏倚評價以Hb指標為例繪制漏斗圖，均值線兩側研究個數不均衡，考慮存在潛在的發表偏倚，見圖4。

圖4　納入文章的漏斗圖[以血紅蛋白(Hb)為例]

3討論

LC是肉堿在體內的活性代謝物，其主要功能是通過轉換成酰基肉堿作為運輸長鏈非酯化脂肪酸的輔助因子，隨后被轉運至線粒體基質進行β-氧化細胞并產生能量[30]。維持性血液透析患者普遍存在肉毒堿缺乏，其主要原因是攝入營養減少、腎功能不全和血液透析引起的透析相關性肉堿缺乏[30]。研究顯示，血清肉堿水平與EPO抵抗指數和紅細胞生存時間呈顯著負相關，LC治療改善EPO低反應性和EPO抵抗，糾正貧血，減少EPO用量[31-32]。本系統評價經嚴格地文獻篩查和評估，共納入20個RCT，1150例患者，Meta分析顯示，Hb≤90 g/L的患者，LC聯合EPO治療后貧血療效優于單用EPO治療，并能夠減少EPO用量，且安全性好，不良反應少。LC改善貧血的機制可能有：①改善紅細胞的可變形性和膜穩定性[33]；②刺激促紅細胞生成素的生成[34]；③增強促紅素反應，通過其抗炎及抗凋亡的影響[35]。本研究結果還顯示，LC聯合EPO比單用EPO高血壓的發生率低，其原因可能為大劑量的EPO增加高血壓的發生率[36]，而聯合LC治療能夠減少EPO用量，從而降低高血壓發生率。而對于Hb>90 g/L的患者，其中Brass等[25]為多中心、雙盲、安慰劑對照研究，納入193例患者，跛行和無法完成運動測試的患者被排除，其陰性結果考慮可能存在臨床異質性。而Steiber等[27]的研究采用隱蔽分組、雙盲、安慰劑對照，研究質量高，且得出有效效應量，但因為樣本量小(n=48)，且失訪人數多(29%)，可能存在偏倚。因此，目前證據不足以證明Hb>90 g/L的患者LC聯合EPO治療比單用EPO有益。臨床應用中，Reuter等[31]認為EPO抵抗指數高[每周Hb≥0.02 μg/(kg·g)]且合并肉堿缺乏的患者更能從LC治療獲益。納入20個研究中只有Steiber等[27]提到納入的是肉堿缺乏的患者，其余研究均未提及。一項多中心、雙盲、安慰劑對照試驗[37]的數據顯示，在維持性血液透析的第1年患者血清肉堿濃度下降(11±33)%，而在早期透析的3個月有30%的患者存在肉堿缺乏，所以維持性血液透析合并EPO抵抗的患者聯合LC治療可能更受益。因為缺乏相關支持研究，有限的生物利用度以及形成有毒代謝產物(三甲胺和三甲胺-N-氧化物)等原因，并不提倡口服使用LC，推薦的治療劑量為20 mg/kg，于每次透析治療后靜脈注射[38]。也有研究[37]得出，LC 1 g在透析結束后靜脈給藥，血清LC水平快速增長，能夠達到生理水平的2倍。

本研究的局限性：①納入95%的研究在方法學上未提到隱蔽分組，75%的研究未描述隨機方法，高質量研究少。②盡管總樣本含量較大(n=1150)，但納入的研究均多為小樣本、單中心研究。③未檢索灰色文獻，潛在的發表性偏倚不能排除。本系統評價的結論仍需更多大樣本、多中心、方法學嚴謹的高質量研究進一步支持。

參考文獻

[1]Barros F,Neto R,Vaz R,etal.Anemia in Chronic Kidney Disease:from facts to clinical practice[J].Acta Med Port，2011,24 Suppl 4:869-874.

[2]Babitt JL,Lin HY.Mechanisms of anemia in CKD[J].J Am Soc Nephrol,2012,23(10):1631-1634.

[4]Valdivia J,Gutiérrez C,Treto J,etal.Prognostic factors in hemodialysis patients:experience of a Havana hospital[J].MEDICC Rev,2013,15(4):11-15.

[5]Sato Y,Yanagita M.Renal anemia:from incurable to curable[J].Am J Physiol Renal Physiol,2013,305(9):F1239-F1248.

[6]Kwack C,Balakrishnan VS.Managing erythropoietin hyporesponsiveness[J].Semin Dial,2006,19(2):146-151.

[7]Badve SV,Beller EM,Cass A,etal.Interventions for erythropoietin-resistant anemia in dialysis patients[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,8:CD006861.

[8]Hurot JM,Cucherat M,Haugh M,etal.Effects of L-carnitine supplementation in maintenance hemodialysis patients:a systematic review[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(3):708-714.

[9]吳泰相,劉關鍵.隱蔽分組(分配隱藏)和盲法的概念、實施與報告[J].中國循證醫學雜志,2007,7(3):222-225.

[10]肖力,劉伏友,彭佑銘，等.左卡尼汀聯合促紅細胞生成素治療腎性貧血30例分析[J].醫學臨床研究,2007,24(12):2107-

2108.

[11]梁勇,劉秀需,梁立強.左旋卡尼汀在維持性血液透析患者中的應用觀察[J].中南藥學,2008,6(4):493-495.

[12]田軍,劉楠梅,高晶.左卡尼汀對血液透析患者腎性貧血和左心功能的影響[J].臨床腎臟病雜志,2009,10(9):263-265.

[13]楊光,劉德慧.左卡尼汀改善維持性血液透析患者貧血的療效觀察[J].中國醫藥指南,2009,7(23):68-69.

[14]宋宇春,劉永,徐琨，等.血液透析患者靜脈注射左卡尼汀24例療效觀察[J].貴州醫藥,2009,33(7):635-636.

[15]曾洪.左卡尼汀聯合促紅細胞生成素治療腎性貧血的療效觀察[J].內科,2008,3(5):709-710.

[16]周澤梅,劉春,晏佳，等.左卡尼汀聯合促紅細胞生成素治療腎性貧血30例[J].中國藥業,2010,19(13):78-79.

[17]葉元君.左卡尼汀聯合促紅細胞生成素治療腎性貧血臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志,2010,3(6):37-38.

[18]姚麗,耿野,馮茂玲,等.左卡尼汀聯合促紅細胞生成素治療腎性貧血臨床觀察[J].中國誤診學雜志,2010,10(15):3574.

[19]劉文花.促紅細胞生成素聯用左卡尼汀治療腎性貧血臨床療效觀察[J].青海醫藥雜志,2010,40(3):17-18.

[20]黃珍珍,蘭雷,江潔龍.左卡尼汀聯合促紅素對維持性血透患者貧血治療的臨床觀察[J].中外醫學研究,2010,8(11):29-30.

[21]甘曉英,吳靜,吳瓊.重組人促紅素注射液聯合左卡尼汀治療血液透析患者腎性貧血的療效[J].實用臨床醫學,2012,13(5):22，101.

[22]馬耘,任榮.左卡尼汀聯合促紅細胞生成素治療尿毒癥患者腎性貧血的臨床療效觀察[J].新疆醫科大學學報,2012,35(4):500-502.

[23]布海霞,李強,張宏.左卡尼汀治療腎衰血液透析患者貧血的臨床觀察[J].中國煤炭工業醫學雜志,2012,15(8):1205-1206.

[24]Labonia WD.L-carnitine effects on anemia in hemodialyzed patients treated with erythropoietin[J].Am J Kidney Dis,1995,26(5):757-764.

[25]Brass EP,Adler S,Sietsema KE,etal.Intravenous L-carnitine increases plasma carnitine,reduces fatigue,and may preserve exercise capacity in hemodialysis patients[J].Am J Kidney Dis,2001,37(5):1018-1028.

[26]Vaux EC,Taylor DJ,Altmann P,etal.Effects of carnitine supplementation on muscle metabolism by the use of magnetic resonance spectroscopy and near-infrared spectroscopy in end-stage renal disease[J].Nephron Clin Pract,2004,97(2):c41-c48.

[27]Steiber AL,Davis AT,Spry L,etal.Carnitine treatment improved quality-of-life measure in a sample of Midwestern hemodialysis patients[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2006,30(1):10-15.

[28]Sabry AA.The role of oral L-carnitine therapy in chronic hemodialysis patients[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2010,21(3):454-

459.

[29]Emami Naini A,Moradi M,Mortazavi M,etal.Effects of Oral L-Carnitine Supplementation on Lipid Profile,Anemia,and Quality of Life in Chronic Renal Disease Patients under Hemodialysis:A Randomized,Double-Blinded,Placebo-Controlled Trial[J].J Nutr Metab,2012,2012:510483.

[30]Hedayati SS.Dialysis-related carnitine disorder[J].Semin Dial,2006,19(4):323-328.

[31]Reuter SE,Faull RJ,Ranieri E,etal.Endogenous plasma carnitine pool composition and response to erythropoietin treatment in chronic hemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(3):990-996.

[32]Boran M,Dalva I,G?nen? F,etal.Response to recombinant human erythropoietin (r-Hu EPO) and L-carnitine combination in patients with anemia of end-stage renal disease[J].Nephron,1996,73(2):314-315.

[33]Nikolaos S,George A,Telemachos T,etal.Effect of L-carnitine supplementation on red blood cells deformability in hemodialysis patients[J].Ren Fail,2000,22(1):73-80.

[34]Kitamura Y,Satoh K,Satoh T,etal.Effect of L-carnitine on erythroid colony formation in mouse bone marrow cells[J].Nephrol Dial Transplant,2005,20(5):981-984.

[35]Calò LA,Davis PA,Pagnin E,etal.Carnitine-mediated improved response to erythropoietin involves induction of haem oxygenase-1:studies in humans and in an animal model[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(3):890-895.

[36]Koulouridis I,Alfayez M,Trikalinos TA,etal.Dose of erythropoiesis-stimulating agents and adverse outcomes in CKD:a meta regression analysis[J].Am J Kidney Dis,2013,61(1):44-56.

[37]Mercadal L,Coudert M,Vassault A,etal.L-carnitine treatment in incident hemodialysis patients:the multicenter,randomized,double-blinded,placebo-controlled CARNIDIAL trial[J].Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(11):1836-1842.

[38]Schreiber B.Safety of oral carnitine in dialysis patients[J].Semin Dial,2002,15(1):71-72.

Effects of L-Carnitine Combined with Erythropoietin on Anemia in Maintenance Hemodialysis Patients：A Systematic Review

DINGYan-ping,SHIHong-bin.

(DepartmentofNephrology,NanningFirstPeople′sHospital,Nanning530022，China)

Abstract：ObjectiveTo demonstrate the efficacy and safety of L-Carnitine(LC) treatment on anemia in maintenance hemodialysis patients under erythropoietin(EPO) therapy by systematic review.MethodsRandomized controlled trials(RCTs) of LC therapy on hemodialysis patients treated with EPO were searched in the database of Cochrane Library,PubMed,Web of Science,CBM,CNKI,VIP and Wanfang until September 30th,2013.The qualified studies were done by quality evaluation and Meta analysis.ResultsTwenty RCTs studiescovering 1150 patients at home and abroad were included.According to the baseline hemoglobin they were divided into three subgroups:①Baseline Hb 60-75 g/L,②Baseline Hb 76-90 g/L,③Baseline Hb 91-120 g/L.For the group ①and group ②meta-analysis showed that compared with the control group,LC combined with EPO group had a higher level of Hb(MD=17.19 g/L and 8.69 g/L,P<0.01,respectively) and Hct(MD=5.19 and 3.36，P<0.01)， which decreased the dose of EPO (SMD=-0.78,P<0.01),and had fewer side effects(0.4%).Because of high heterogeneity(I2>70%),for patients whose baseline Hb>90 g/L,Meta-analysis was not done.ConclusionThe current limited evidence suggests that for patients whose baseline Hb≤90 g/L,compared with EPO therapy,LC and EPO combined treatment on anemia in maintenance hemodialysis is more effective and safe with less adverse reactions.

Key words：Anemia; Erythropoietin; L-Carnitine; Hemodialysis; Systematic review

收稿日期：2014-09-15修回日期：2014-11-27編輯：伊姍

基金項目：南寧市科學研究與技術開發計劃項目(20123239)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.051

中圖分類號：R692.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0708-06