銀杏達莫對蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣血管內(nèi)皮功能及臨床預(yù)后的影響

周兆剛 魏賢文

銀杏達莫對蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣血管內(nèi)皮功能及臨床預(yù)后的影響

周兆剛 魏賢文

目的研究銀杏達莫對蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)不同時期血漿降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平及臨床預(yù)后, 以探討銀杏達莫對SAH后腦血管痙攣(CVS)的治療作用。方法192例SAH患者, 隨機分為常規(guī)治療組(93例)及銀杏達莫組(99例), 同時再選取20例健康體檢者為對照組。于1～3 d、4～7 d、14～21 d 3個時段判斷SAH合并CVS患者數(shù), 采用放免法測定三組不同時段(1～3 d、4～7 d、14～21 d)血漿CGRP、ET-1水平。治療結(jié)束后, 統(tǒng)計比較兩組神經(jīng)功能缺損評分、有效率及顯效率。結(jié)果SAH合并CVS患者銀杏達莫組為23.2%(23/99), 常規(guī)治療組為36.6%(34/93), 兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)；與對照組相比, 常規(guī)治療及銀杏達莫組1～3 d時段CGRP明顯下降, ET-1顯著升高,隨著治療時間的延長, CGRP逐漸升高, ET-1逐漸下降, 與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；與常規(guī)治療組比較, 銀杏達莫組1～3 d時段差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 4～7 d及14～21 d時兩組CGRP及ET-1比較差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。同時治療結(jié)束后, 銀杏達莫組神經(jīng)功能缺損評分顯著低于常規(guī)治療組(P＜0.05), 兩組治療的有效率、顯效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結(jié)論CGRP、ET-1參與了SAH后CVS的病理生理過程, 血管內(nèi)皮收縮/舒張功能的紊亂與CVS的關(guān)系密切, 同時銀杏達莫有助于調(diào)整SAH后CVS的血管內(nèi)皮功能, 降低SAH后CVS的發(fā)生率, 改善患者的臨床預(yù)后。

銀杏達莫；蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；降鈣素基因相關(guān)肽；內(nèi)皮素-1

SAH后CVS臨床上較為常見, 是造成SAH患者出現(xiàn)致殘及致死的重要原因之一, 國外報道發(fā)生率為30%～90%[1]。目前有研究提示血細胞分解產(chǎn)物、炎癥刺激等導致血管內(nèi)皮細胞功能障礙可能是誘發(fā)SAH后CVS發(fā)生的原因[2]。本文通過研究SAH后CVS內(nèi)皮功能的變化并觀察銀杏達莫對CVS的干預(yù)作用, 為銀杏達莫在臨床的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本科2010年1月～2015年1月收治的自發(fā)性或外傷性SAH患者192例, 男113例, 女79例, 年齡23～71歲, 平均年齡54.6歲；動脈瘤破裂出血127例, 外傷性SAH患者65例。所有患者均經(jīng)頭顱CT或腰穿腦脊液檢查確診；并排除惡性腫瘤、嚴重心肺腎功能障礙者, 同時本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準, 實施前簽定知情同意書。采用隨機數(shù)字表法分為銀杏達莫組(99例)和常規(guī)治療組(93例)。對照組為同期進行體格檢查的健康成年人20例, 其中男11例, 女9例, 年齡23～65歲, 平均年齡52.8歲。三組一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 銀杏達莫組和常規(guī)治療組患者均給予SAH常規(guī)治療和對癥、支持治療, 以及尼莫地平2 mg/h靜脈輸注, 10 d后逐漸改為60 mg/d口服。對有顱內(nèi)動脈瘤的患者行動脈瘤夾閉術(shù)或血管內(nèi)填塞術(shù)。銀杏達莫組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上在給予銀杏達莫注射液10 ml加入5%葡萄糖250 ml, q.d.,靜脈輸注, 共21 d。

1.3 觀察指標與療效評定標準 所有SAH患者入院后于1～3 d、4～7 d、14～21 d 3個時段判斷SAH合并CVS患者數(shù), SAH合并CVS分別從臨床表現(xiàn)、經(jīng)顱血管多普勒(TCD)及數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查3個方面診斷。臨床表現(xiàn)為不能用其他原因解釋的新發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀及意識狀態(tài)變化；TCD平均血流速度＞120 cm/s及Lindegaard率＞3；DSA顯示血管管腔狹窄率＞10%。所有患者在清晨分別取血4 ml, 注入含7.5%EDTA-二鈉30 μl和抑肽酶40 μl的試管中混勻, 4℃ 3500 rpm離心15 min, 分離血漿-80℃保存?zhèn)錂z。采用放免法測定CGRP、ET-1的含量, 試劑盒由北京解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免所提供, 嚴格按產(chǎn)品說明書進行操作。同時根據(jù)神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS評分)的減少、日常生活能力(ADL)、用藥前及用藥后第21天TCD檢測血流速度來評定顯效、有效、無效。顯效：治療后臨床癥狀體征消失, 生活完全自理, TCD血流速度降低＞20%；有效：臨床癥狀體征緩解, 仍有輕度錐體系損害體征, 生活可自理, TCD血流速度降低＞10%；無效：臨床癥狀體征無改善或加重, TCD血流速度降低＜10%或不降。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血管內(nèi)皮功能變化 與對照組相比, 常規(guī)治療組及銀杏達莫組1～3 d時段CGRP明顯下降, ET-1顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或P＜0.01)；隨著治療時間的延長, CGRP逐漸升高, ET-1逐漸下降, 與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；與常規(guī)治療組比較, 銀杏達莫組1～3 d時段差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 可能與藥物作用較緩慢有一定關(guān)系；4～7 d及14～21 d時間段, 兩組CGRP及ET-1比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或P＜0.01)。發(fā)現(xiàn)隨著銀杏達莫使用時間的延長, CGRP逐漸升高, ET-1逐漸降低, 提示血管內(nèi)皮功能逐漸向正常恢復。見表1。

表1 三組不同時段血漿CGRP、ET-1含量的比較(±s, pg/ml)

表1 三組不同時段血漿CGRP、ET-1含量的比較(±s, pg/ml)

注：與對照組比較,aP＜0.05,bP＜0.01；與常規(guī)治療組相比,cP＜0.05,dP＜0.01

組別 例數(shù) 項目 1～3 d 4～7 d 14～21 d對照組 20 CGRP 62.14±15.72 61.33±11.54 62.33±13.19 ET-1 51.83±6.44 50.46±3.72 51.47±4.92常規(guī)治療組 93 CGRP 35.47±8.42a 22.97±5.67b 49.98±6.62aET-1 135.28±11.81b 82.54±12.62a 72.34±10.59a銀杏達莫組 99 CGRP 35.52±10.94a 34.57±3.85bc 58.68±7.65acET-1 134.62±8.81a 70.64±7.41bd 52.48±5.96ac

2.2 兩組治療效果統(tǒng)計 銀杏達莫組SAH合并CVS患者為23.2%(23/99), 常規(guī)治療組為36.6%(34/93), 兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；治療前, 銀杏達莫組神經(jīng)功能缺損評分為(24.7±10.5)分, 常規(guī)治療組為(25.4±9.3)分, 兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療21 d后, 銀杏達莫組與常規(guī)治療組NIHSS評分均有所下降, 兩組比較[(11.3±6.8)分VS(17.2±9.7)分]差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療21 d后銀杏達莫組有效率為87.3%、顯效率為43.5%, 明顯高于常規(guī)治療組的65.2%、33.8%, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

3 討論

腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見的并發(fā)癥, 也是患者致死致殘的主要原因。導致腦血管痙攣的機制可能包括腦脊液中多種血管活性物質(zhì)引起血管收縮舒張功能障礙、免疫和炎癥反應(yīng)、機械性因素和血管內(nèi)皮受損等[3]。血管不僅是血液循環(huán)的通道, 而且還是重要的內(nèi)分泌器官, 它可以分泌多種血管舒張、收縮因子而調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的舒張或收縮。其中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是重要的舒張因子, CGRP是目前已知最強的舒血管物質(zhì), 對各系統(tǒng)特別是心血管系統(tǒng)有著重要的調(diào)節(jié)作用。血管內(nèi)皮細胞分泌的內(nèi)皮素(ET)是重要的血管收縮因子。人的ET有ET-1, ET-2, ET-3三種基因表達, 其中以ET-1活性最強。ET-1具有強烈的收縮冠狀動脈, 腎小動脈, 刺激心鈉素(ANP)的釋放, 提高全身血壓, 抑制腎素釋放等作用。在正常生理狀態(tài)下, 血漿或組織中CGRP和ET相互作用, 保持平衡, 維持著血管張力的穩(wěn)定[4]。銀杏達莫注射液是國產(chǎn)第四代銀杏葉提取物復合制劑,其主要成分為銀杏總黃酮及雙嘧達莫。研究發(fā)現(xiàn)[5], 銀杏達莫具有調(diào)節(jié)血流動力學, 擴張動脈血管, 降低血管壁通透性,改善水腫的功能；同時其可降低缺血黏度、抑制血小板和紅細胞的高聚集性、穩(wěn)定細胞膜、維持正常的細胞結(jié)構(gòu)和功能等功能。動物實驗表明[6], 其對蛛網(wǎng)膜下腔出血合并腦血管痙攣的治療具有良好效果, 但是作用機制不詳。

本研究結(jié)果顯示, 銀杏達莫組SAH合并CVS患者數(shù)為23.2%, 明顯低于常規(guī)治療組的36.6%(P＜0.05)。與對照組比較,兩組患者血漿血管舒張因子CGRP含量顯著下降, 血管收縮因子ET-1含量明顯升高, 4～7 d達高峰, 14～21 d時分別有所升高或下降。提示蛛網(wǎng)膜下腔出血時, 存在血管內(nèi)皮收縮/舒張功能的紊亂, 導致遲發(fā)性血管痙攣血管收縮、管腔變窄,導致血管切應(yīng)力的增加, 妨礙血管舒張, 進一步加重了腦血管的痙攣。與常規(guī)治療組比較, 銀杏達莫組4～7 d及14～21 d時CGRP及ET-1差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05), 發(fā)現(xiàn)隨著銀杏達莫使用時間的延長, CGRP逐漸升高, ET-1逐漸降低, 說明銀杏達莫有助于調(diào)整血管收縮/舒張功能, 有穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能的作用, 降低蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生率；同時治療21 d結(jié)束后, 銀杏達莫組神經(jīng)功能缺損評分顯著低于常規(guī)治療組, 且銀杏達莫組有效率為87.3%、顯效率43.5%。這些均提示銀杏達莫有助于通過穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能而調(diào)節(jié)血管收縮/舒張功能, 改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者的臨床預(yù)后。

綜上所述, 蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生、發(fā)展機制復雜, 具體的病理生理過程還未完全闡明。本研究結(jié)果顯示, 內(nèi)皮收縮/舒張功能的紊亂與腦血管痙攣的發(fā)生密切相關(guān), 同時銀杏達莫有助于調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮收縮/舒張功能,穩(wěn)定血管內(nèi)皮細胞功能, 降低蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生率, 改善患者的臨床預(yù)后, 值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]Stoodley M, Macdonald RL, Weir B, et al. Subarachnoid hemorrhage as a cause of an adaptive response in cerebral arteries. J Neurosurg, 2000, 93(3):463-470.

[2]Woszczyk A, Deinskerger W, Boker DK. Nitric oxide metabolites in cisternal CSF crrelate with cerebral vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir, 2003, 145(2):257-264.

[3]Li J, Wang DH. Development of angiotensin II-induced hypertension:role of CGRP and its recepter. J Hypertens, 2005, 23(1): 113-118.

[4]Puddu P, Puddu GM, Zaca F, et al. Endothelial dysfunction in hypertention. Acta Cardiol, 2000, 55(4):221-232.

[5]丁卓玲, 王忠全.銀杏達莫臨床應(yīng)用研究進展.醫(yī)藥導報, 2007, 26(8):917-918.

[6]張揚, 張曉娜, 韓志國, 等.銀杏達莫對大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后癥狀性腦血管痙攣的影響.中國老年學雜志, 2012, 32(21): 4714-4716.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.19.109

2015-05-14]

665000 云南省普洱市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

周兆剛