奧氮平片的制備與體外溶出度考察

劉艷紅 唐維 劉紅華 方智

奧氮平片的制備與體外溶出度考察

劉艷紅 唐維 劉紅華 方智

研制奧氮平片劑并考察其體外溶出特性。采用粉末直接壓片工藝制備片劑, 以溶出度為主要指標, 考察處方工藝因素對片劑性能的影響。

奧氮平片；制備；體外溶出度

奧氮平適用于精神分裂癥和其他有嚴重陽性癥狀和(或)陰性癥狀精神病的急性期的維持治療, 也可緩解精神分裂癥及相關疾病的繼發性情感癥狀[1]。

由溶解度測定結果可知, 奧氮平在酸性介質中易溶(比如0.1 mol/L鹽酸以及pH=4.5緩沖液), 在中性及堿性介質中不溶(比如水以及pH=6.8緩沖液)；藥代動力學研究結果表明,奧氮平口服吸收良好, 其血藥濃度與劑量成比例的線性上升。根據BCS系統分類判斷原則, 奧氮平屬于低溶解性、高滲透性的BCSⅡ類化合物。因此如何通過制劑技術提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩定性要求, 從而保證該產品有效地發揮其治療作用, 最終達到與原研制劑相一致的品質, 具有十分重要的意義和價值。

由于奧氮平原料具有引濕性, 易變色問題, 不宜采用濕法制粒工藝進行片劑制備, 而粉末直接壓片工藝適用于遇濕、熱等不穩定藥物的制備。由于奧氮平原料存在多種晶型, 晶型改變會影響制劑的溶出度, 進而影響生物利用度, 制劑處方及工藝的選擇以不破壞原料晶型為原則, 與濕法制粒工藝相比, 粉末直接壓片工藝降低了轉晶的風險。通過處方篩選及工藝優化, 制備了符合要求的奧氮平片, 其溶出度等與進口片劑(再普樂)一致[2,3]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 高效液相色譜儀(SPD-20A檢測器, SIL-20AC自動進樣器, LC-20AT泵, 島津公司), 溶出試驗儀(RCZ-8M型號、RZQ-8D取樣收集系統組成), 全自動旋轉式壓片機(ZPT-15型)。

1.2 試藥 奧氮平(自制, 純度為99.5%), 乳糖(德國美劑樂公司)、微晶纖維素(德國JRS藥用輔料公司)、預膠化淀粉(上海卡樂康公司)、交聯聚維酮(亞什蘭公司)、交聯羧甲基纖維素鈉(美國FMC公司)、羧甲淀粉鈉(臺灣永日化學工業股份有限公司)、羥丙基纖維素(日本曹達株式會社)、羧甲基纖維素鈉(美國FMC公司)。

2 方法

2.1 含量測定方法 采用高效液相色譜法(HPLC)法, 色譜柱：Inertsil ODS-3(4.6 mm×150 mm, 5 μm), 流動相：乙腈-緩沖液2(體積比為1：1)(緩沖液1：6.9 g/L磷酸二氫鈉, 用磷酸調節pH至2.5；緩沖液2：12 g/L SDS溶解于緩沖液1),流速：1.5 ml/min；檢測波長：260 nm；柱溫：25℃；進樣量：20 μl。

系統適用性溶液：精密稱取奧氮平對照品10 mg, 置10 ml量瓶中, 用流動相溶解并定容；精密稱取奧氮平有關物質A 10 mg, 置100 ml量瓶中, 用流動相溶解并定容；各取上述溶液1 ml至10 ml容量瓶中, 用流動相稀釋至刻度, 作為系統系統適用性溶液。精密量取20 μl注入HPLC, 記錄保留時間和分離度。

對照品溶液：精密稱取奧氮平對照品10 mg, 置100 ml量瓶中, 用流動相溶解并定容, 作為對照品溶液。

供試品溶液：取本品20片, 精密稱定, 稱取適量細粉(約相當于奧氮平25 mg), 置25 ml量瓶中, 加流動相適量, 超聲15 min, 放冷至室溫, 用流動相稀釋至刻度, 搖勻, 過濾, 取續濾液稀釋至0.1 mg/ml作為供試品溶液。

測定法：精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 μl, 分別注入液相色譜儀, 記錄色譜圖, 按外標法以峰面積計算,即得。

2.2 有關物質測定方法 有關物質測定采用HPLC法, 色譜柱：C8(4.6 mm×25 cm, 5 μm), 流動相A：乙腈：緩沖液2(12：13), 流動相B：乙腈：緩沖液2(7：3)(緩沖液1：3.3 ml/L磷酸溶液, 用50% NaOH溶液調節pH至2.5；緩沖液2：8.7 g/L十二烷基硫酸鈉溶解于緩沖液1中；緩沖液3：18.6 mg/L乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)溶解于緩沖液2中), 流動相采用如下比例梯度洗脫。見表1。

表1 梯度洗脫時間表

溶劑：乙腈∶緩沖液3(2∶3)；流速：1.5 ml/min；檢測波長：220 nm；柱溫：35℃；進樣量：20 μl。

系統適用性溶液：精密稱取奧氮平對照品、奧氮平有關物質B和有關物質C置于量瓶中, 用溶劑溶解并稀釋制成含對照品20 μg/ml、含有關物質B和C 2 μg/ml的溶液, 作為系統適用性溶液。精密量取20 μl注入高效液相色譜儀, 記錄保留時間和分離度。

對照溶液：精密稱取奧氮平對照品置于量瓶中, 加溶劑溶解并稀釋制成2 μg/ml的溶液, 作為對照溶液。

樣品溶液：取一定數量的奧氮平片轉移至容量瓶中, 用溶劑溶解并稀釋制成含奧氮平375～500 μg/ml的溶液。取部分該溶液離心, 得上清液作為樣品溶液。

測定法：精密量取對照溶液和樣品溶液20 μl, 分別注入液相色譜儀, 記錄色譜圖, 按外標法以峰面積計算, 即得。總雜≤1.5%。

2.3 四種溶出介質配制方法

2.3.1 pH=1.2 鹽酸/氯化鉀溶液 量取鹽酸18.0 ml, 加水稀釋至1000 ml, 搖勻, 得0.2 mol/L鹽酸液。稱取0.75 g氯化鉀,加入0.2 mol/L鹽酸液85.0 ml和適量水溶解后, 再加水稀釋至200 ml, 搖勻, 即得。

2.3.2 pH=4.0 鹽酸/苯二甲酸氫鉀溶液 量取鹽酸18.0 ml,加水稀釋至1000 ml, 搖勻, 得0.2 mol/L鹽酸液。稱取2.04 g苯二甲酸氫鉀, 加入0.2 mol/L鹽酸液0.1 ml和適量水溶解后,再加水稀釋至200 ml, 搖勻, 即得。

2.3.3 pH=6.8 氫氧化鈉/磷酸二氫鉀溶液 取8.0 g氫氧化鈉, 加水溶解并稀釋至1000 ml, 即得0.2 mol/L氫氧化鈉液。稱取6.80 g磷酸二氫鉀, 加0.2 mol/L氫氧化鈉液112.0 ml和適量水溶解后, 再加水稀釋至1000 ml, 搖勻, 即得。

2.3.4 水為溶出介質。

2.4 溶出度檢測方法 取奧氮平片6片, 照溶出度測定法,以37℃, 900 ml溶出介質, 漿法, 轉速50轉/min。于5、10、15、30、45 min各取樣10 ml過濾(0.45 μm水膜), 精密量取續濾液5.0 ml至試管中, 再加2.0 ml流動相, 作為供試品溶液。

對照品溶液：精密稱取奧氮平對照品約10 mg, 置100 ml量瓶中, 加pH=1.0鹽酸水溶液溶解并定容, 精密吸取該溶液1.0 ml置10 ml量瓶中, 加溶出介質定容作為對照品溶液。

溶出度測定采用高效液相色譜法, 色譜條件：色譜柱：4.6×150 mm, 5 μm Ultimate XB-CN；流動相：10 g/L醋酸銨的甲醇：水(2：3), 用鹽酸調節pH至4.0；流速：1.5 ml/min；檢測波長：260 nm；柱溫：25℃。

測定法：精密量取上述供試品溶液和對照品溶液50 μl注入液相色譜儀, 按外標法計算奧氮平的溶出度。

2.5 處方及制備工藝 處方：1000片奧氮平片的處方如下：奧氮平10 g, 乳糖Flowlac-100 280.5 g, 微晶纖維素MCC pH102 93.5 g, 干黏合劑HPC-SL 12 g, 硬脂酸鎂(1%) 4 g。

制備工藝：按處方量稱取奧氮平、MCC pH102置錐形瓶中, 混合5 min, 過20目篩, 回置錐形瓶；加處方量Flowlac-100和HPC-SL, 混合, 過20目篩, 回置錐形瓶；加入處方量硬脂酸鎂總混10 min, 過20目篩；半成品檢驗；壓片；包衣；包裝；全檢；入庫。

3 結果

3.1 填充劑用量篩選 本品的填充劑擬選擇乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉, 按處方和制備工藝, 對填充劑的用量進行篩選。見表2。

上述試驗結果表明, 乳糖和微晶纖維素混合使用且乳糖：微晶纖維素(3：1)時各項指標符合片劑質量標準的基本要求, 作為本品的填充劑較理想, 處方4更優。見表3。

3.2 崩解劑用量篩選 本品的崩解劑擬選用交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉或者不加崩解劑, 按照上述奧氮平片的處方4及制備工藝, 以片劑硬度和崩解時間為考察指標, 對不同種類的崩解劑進行考察。見表4。

上述試驗結果表明, 添加崩解劑與不添加崩解劑相比,片劑的硬度和崩解時限沒有很大的差別, 片劑硬度和崩解時限均可達到要求, 故本品處方中不加崩解劑。

3.3 黏合劑用量篩選 根據本品的制備工藝, 黏合劑擬選擇HPC-SL、CMC作為干黏合劑, 按照上述處方9, 重點考察片劑的成型性、硬度和脆碎度。見表5。

由上述試驗結果可知, 當選擇CMC作為干黏合劑時, 片劑的成型性不如HPC-SL作為干黏合劑時片劑成型效果好。選擇處方11的黏合劑種類及用量時, 片劑的成型性、硬度和脆碎度均為最好。因此, 選用HPC-SL作為干黏合劑。

3.4 工藝因素篩選

3.4.1 不同壓片壓力篩選 按最佳處方11制備樣品, 壓片時采用不同的壓力壓片, 使片劑具有不同的硬度, 對不同壓力壓片制得的片劑進行硬度、脆碎度、崩解時限和溶出度考察。見表6。

由上述試驗結果可知, 隨著壓片壓力的增加, 片劑的硬度相應的增加, 崩解時限基本無變化, 脆碎度均在合格范圍內, 片劑的溶出度沒有較大變化, 均符合標準規定。

3.4.2 包衣增重篩選 對于薄膜包衣片劑, 不同包衣增重可能會影響片劑的外觀、崩解時限、含量及溶出度。試驗過程中考察了四種包衣增重。見表7。

由上述試驗結果可見, 隨著包衣增重的增加, 片劑外觀更加光滑, 但片劑的崩解時限、含量以及溶出度均沒有較大變化, 故包衣增重控制在1%～4%均可。

3.5 處方工藝重現性考察 根據上述處方篩選的結果, 確定奧氮平片最終的處方如下：奧氮平10 g, 乳糖Flowlac-10 280.5 g, 微晶纖維素MCC pH102 93.5 g, HPC-SL 12 g, 硬脂酸鎂 4 g, 共制成 1000片。

制備工藝：按處方量稱取奧氮平、微晶纖維素MCC pH=102置錐形瓶中, 混合5 min, 過20目篩, 回置錐形瓶；加處方量乳糖Flowlac-100和HPC-SL, 混合, 過20目篩, 回置錐形瓶；加入處方量硬脂酸鎂總混10 min, 過20目篩；半成品檢驗；壓片；包衣；包裝；全檢；入庫。

按照上述最終確定的處方和制備工藝制備三批樣品(批號：20140607、20140609、20140611), 對三批樣品進行全檢,主要檢測項目的檢測結果。見表8。

依照溶出度的測定方法, 在4種不同的溶出介質中分別測定上述3批樣品和進口制劑(再普樂)的溶出度, 對比其溶出曲線結果。見表9, 表10, 表11, 表12。

表2 填充劑用量的篩選(g)

表3 填充劑用量篩選結果比較

表4 崩解劑種類的篩選結果比較

表5 黏合劑用量篩選結果比較

表6 不同壓片壓力篩選結果比較

表7 不同包衣增重的考察結果比較

表8 3批樣品檢測結果比較(%)

表9 pH=1.2 鹽酸/氯化鉀溶液中溶出曲線對比

表10 pH=4.0 鹽酸/苯二甲酸氫鉀溶液中溶出曲線對比

表11 pH=6.8 氫氧化鈉/磷酸二氫鉀溶液中溶出曲線對比

表12 水中溶出曲線對比

4 小結

通過對原料藥特點和擬定劑型的分析, 選擇合適的輔料進行處方設計, 通過處方篩選和處方優化確定了本品的處方。對壓片壓力和包衣增重進行篩選, 確定了本品的制備工藝。根據本研究確定的處方和制備工藝制備3批樣品, 對所制得的樣品進行全檢, 結果符合質量標準規定。3批樣品和原研制劑分別在四種溶出介質中進行溶出曲線的對比, 表明所制備的奧氮平片具有較好的體外溶出行為, 因此有望解決其生物利用度低的問題。

[1] 夏學軍, 陶忠華.奧氮平片劑的處方研究.中國藥學雜志, 2002, 4(37):279-280.

[2] 方文燕. 奧氮平原料藥純化及質量控制研究. 大連理工大學, 2013.

[3] 劉偉忠, 黃偉僑, 王廣發, 等. 國產與進口奧氮平片在健康人體的生物等效性. 中國臨床藥理學雜志, 2006, 22(6):448-451.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.19.213

2015-05-27]

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