多粘菌素聯合舒巴坦治療鮑曼不動桿菌感染性呼吸機相關肺炎的療效觀察

梁 晶,于 玲,王 穎(黑龍江省齊齊哈爾市第一醫院藥學部 161005)

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·論 著·

多粘菌素聯合舒巴坦治療鮑曼不動桿菌感染性呼吸機相關肺炎的療效觀察

梁 晶,于 玲,王 穎(黑龍江省齊齊哈爾市第一醫院藥學部 161005)

目的 探討多粘菌素聯合舒巴坦治療鮑曼不動桿菌感染性呼吸機相關肺炎(VAP)的療效。方法 選取2013年1月至2014年6月該院住院診斷為鮑曼不動桿菌感染的VAP患者54例，隨機分為對照組和多粘菌素聯合舒巴坦治療組各27例。通過給藥后第4天的抗生素反應性評價分析，以及給藥后第14天的臨床療效評價。動態觀察用藥后第4天和第14天的降鈣素原(PCT)水平變化。綜合分析多粘菌素聯合舒巴坦治療鮑曼不動桿菌感染性VAP的療效。結果 治療后第4天，對照組有效率(33.3%)低于觀察組有效率(40.7%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。第14天，對照組在治療成功率，致病菌清除率以及重癥監護室(ICU)平均住院日方面均低于觀察組，但除致病菌清除率外，其他差異均無統計學意義(P>0.05)。多粘菌素的腎毒性評價方面，共有12例患者出現了腎功能損傷表現，通過RIFLE評分可見危險期4例(33.3%)，損傷期6例(50.0%)，腎功能衰竭期2例(16.7%)。肝毒性反面，對照組5例(18.5%)患者用藥后出現了肝酶的升高，而觀察組為2例(7.4%)。在用藥后第4天和第14天觀察組PCT水平均小于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結論 觀察組的有效率、治療成功率以及ICU平均住院日方面均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

多粘菌素; 舒巴坦; 鮑曼不動桿菌; 呼吸機相關肺炎

呼吸機相關性肺炎(VAP)是重癥患者機械通氣治療48 h后常見的并發癥之一，是醫院獲得性肺炎的重要類型[1]。在各種細菌感染的VAP中最為常見的院內致病菌是鮑曼不動桿菌，由于其對大部分抗生素均有不同程度的耐藥性，如何有效地進行抗鮑曼不動桿菌治療已經逐漸成為目前研究的熱點問題[2]。多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染患者約有25%死于抗生素的不合理應用[3]。目前有研究認為多粘菌素對可以一定程度上殺滅鮑曼不動桿菌。多粘菌素作為一種經典藥物，其治療肺炎的臨床療效曾被質疑，主要是由于多粘菌素不能充分滲透進入肺實質發揮抗菌作用[4]。單藥應用多粘菌素治療肺炎的治愈率也不高。舒巴坦是最為常見的β內酰胺酶抑制劑，大量實驗研究證明舒巴坦單藥或是聯合應用可以有效地抑制多重耐藥的鮑曼不動桿菌生長[5]。但是關于舒巴坦聯合多粘菌素治療鮑曼不動桿菌的臨床研究較少。因此，本研究選取2013年1月至2014年6月本院住院診斷為VAP的鮑曼不動桿菌感染患者54例，通過多粘菌素和舒巴坦聯合治療后觀察臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年6月本院收治的診斷為VAP的鮑曼不動桿菌感染患者54例，隨機分為對照組27例和多粘菌素聯合舒巴坦治療組(觀察組)27例。VAP診斷參照美國胸科協會制定的診斷標準。納入標準：(1)年齡大于16周歲；(2)痰培養為單一細菌的鮑曼不動桿菌感染，且無其他部位感染。多重耐藥鮑曼不動桿菌指的是對包括氨基糖苷、碳青霉烯系列、頭孢菌素類等3類以上的抗生素耐藥。多粘菌素使用量為每日2 mg/kg，一日2次，并根據肌酐清除率變化調節藥量；舒巴坦3 g/d，一日3次。

1.2 療效評價 所有患者于給藥后第4天進行抗生素反應性評價分析。若VAP臨床癥狀和體征有所緩解，則為有效，反之則為無效。給藥后第14天再次進行評價，若VAP臨床癥狀和體征消失，停用抗生素后沒有復發則為治療成功，反之則為治療失敗。根據Cockcroft方程計算肌酐清除率。通過RIFLE標準評價多粘菌素的腎臟毒性，并在用藥第4天和第14天檢測血清降鈣素原(PCT)水平，了解感染情況。

2 結 果

2.1 2組患者一般資料比較 本研究共納入54例VAP患者，平均(56.1±9.7)歲。其中對照組男15例，女12例，平均(53.6±12.1)歲；觀察組男11例，女16例，平均(56.4±8.0)歲。2組患者年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。APACHEⅡ評分方面，對照組平均(22.6±8.2)分雖然略低于觀察組的(25.1±5.4)分，但差異無統計學意義(P>0.05)。吸煙史方面，對照組為16例(59.3%)略高于觀察組(40.7%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。另外，2組患者在高血壓、糖尿病、慢性心功能不全等基礎病上差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 2組患者臨床預后及抗生素有效性比較

2.2 2組患者鮑曼不動桿菌藥敏試驗比較 本研究納入的54例鮑曼不動桿菌感染的VAP患者中，對頭孢哌酮-舒巴坦耐藥率為98.2%，對頭孢噻肟耐藥率為99.9%，對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉耐藥率為99.6%，對替加環素耐藥率為13.1%，對美洛培南耐藥率為99.3%，對環丙沙星耐藥率為99.6%，對左氧氟沙星耐藥率為99.1%，對慶大霉素耐藥率為88.8%。對照組患者中，有12例(44.4%)患者聯合應用了替加環素抗鮑曼不動桿菌治療，6例(22.2%)患者聯合應用左氧氟沙星抗鮑曼不動桿菌治療。觀察組中，有8例(29.6%)患者聯合應用了替加環素抗鮑曼不動桿菌治療，2例(7.4%)患者聯合應用左氧氟沙星抗鮑曼不動桿菌治療。在替加環素和左氧氟沙星的使用上，2組患者差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組患者臨床預后及抗生素有效性比較 抗感染治療后第4天，對照組有效率為33.3%，低于觀察組有效率(40.7%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。抗感染后第14天，對照組在治療成功率，致病菌清除率以及ICU平均住院日方面均低于觀察組，但除了致病菌清除率以外，其他差異無統計學意義(P>0.05)。多粘菌素的腎毒性評價方面，共有12例患者出現了腎功能損傷表現，通過RIFLE評分可見危險期為4例(33.3%)患者，損傷期為6例(50.0%)患者，腎功能衰竭期為2例(16.7%)患者。肝毒性反面，對照組5例(18.5%)患者用藥后出現了肝酶的升高，而觀察組為2例(7.4%)。見表1。

3 討 論

通過對54例多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的VAP患者進行多粘菌素或聯合舒巴坦抗感染治療，觀察治療后第4天和第14天的臨床療效。雖然除了致病菌清除率方面，其他方面差異無統計學意義，但是第4天觀察組有效率高于對照組，第14天觀察組的治療成功率以及ICU平均住院日方面均優于對照組。

動物實驗研究已證明舒巴坦可以提高抗生素的抗感染療效[6]。Rodriguez等[7]通過大鼠建立鮑曼不動桿菌感染模型，聯合舒巴坦和亞胺培南進行抗感染治療，結果發現舒巴坦聯合治療后可以明顯提高大鼠的生存率和致病菌清除率。在單藥多粘菌素抗鮑曼不動桿菌的實驗方面，有學者比較了多粘菌素聯合亞胺培南，舒巴坦以及利福平在大鼠模型中殺滅鮑曼不動桿菌的能力，結果發現單藥多粘菌素抑制鮑曼不動桿菌的效果并不十分明顯，在聯合利福平或是舒巴坦后抗菌效果明顯提高。使用多粘菌素抗鮑曼不動桿菌治療會導致今后不可避免的鮑曼不動桿菌對多粘菌素的耐藥率增加。在體外實驗中，有學者通過聯合多粘菌素和舒巴坦進行抗多粘菌素耐藥的鮑曼不動桿菌治療，結果發現兩藥聯合應用有明顯的協同效應，并可以一定程度上減少耐藥性的發生[8]。

PCT是降鈣素的前體，由116個氨基酸組成的肽鏈，主要合成部位為甲狀腺C細胞，相對分子質量約為13×103，通常不被釋放到血液中，因而在健康人群的血漿中水平很低。PCT半衰期為20～24 h，其單拷貝基因編碼位于第11號染色體，該基因由2 800個堿基對組成。PCT前體在內源多肽酶作用下剪掉nPro-CT端單一序列，生成116個氨基酸的PCT，可被分解為抗鈣素、降鈣素、氨基降鈣素。本研究動態觀察對照組和觀察組患者用藥后第4天和第14天水平改變，可見兩個時間點觀察組PCT水平均小于對照組，說明多粘菌素聯合舒巴坦可以有效改善感染的炎性反應。

通過加大多粘菌素劑量有助于提高抗多重耐藥菌感染的療效，但是多粘菌素的腎臟毒性必須引起重視。據報道，多粘菌素出現腎功能損傷的并發率約為9%～50%，當劑量加倍后腎損傷的出現率可達到80%，與文獻報道相符[9-10]。多粘菌素的抗菌活性與濃度相關，同時腎毒性也與濃度相關，大劑量或是長期多粘菌素抗菌治療是比會增加腎功能損傷的風險，如何在可耐受療程中給予負荷量多粘菌素抗多重耐藥菌治療是值得研究的問題。肝毒性方面，對照組發生率為18.5%，觀察組為7.4%。本研究通過對多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的VAP患者進行多粘菌素或聯合舒巴坦抗感染治療，觀察臨床療效后發現，雖然除了致病菌清除率方面，其他指標差異無統計學意義，但是數據上觀察組的有效率、治療成功率以及ICU平均住院日方面均優于對照組。需要進一步的大規模多中心雙盲隨機臨床試驗來證明多粘菌素聯合舒巴坦的抗菌效果。

[1]JiJ,DuX,ChenY，etal.Invitroactivityofsulbactamincombinationwithimipenem,meropenem,panipenem or cefoperazone against clinical isolates of Acinetobacter baumannii[J].Int J Antimicrob Agents，2013,41(4):400-401.

[2]費東生,曹延會,南川川,等.耐碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌呼吸機相關肺炎的危險因素[J].中國老年學雜志,2013,33(20):4945-4948.

[3]Matthews P,Alpert M,Rahav G,et al.A randomized trial of tigecycline versus ampicillin-sulbactam or amoxicillin-clavulanate for the treatment of complicated skin and skin structure infections[J].BMC Infect Dis,2012,12(17):297.

[4]王立萬,鄒琳,李洪霞,等.泛耐藥鮑曼不動桿菌所致呼吸機相關肺炎的臨床療效分析[J].中國醫學科學院學報,2014,36(2):185-188.

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[6]Deveci A,Coban AY,Acicbe O，et al.In vitro effects of sulbactam combinations with different antibiotic groups against clinical Acinetobacter baumannii isolates[J].J Chemother,2012,24(5):247-252.

[7]Rodriguez-Hernandez MJ,Cuberos L,Pichardo C，et al.Sulbactam efficacy in experimental models caused by susceptible and intermediate Acinetobacter baumannii strains[J].J Antimicrob Chemother,2001,47(4):479-482.

[8]Kempf M,Djouhri-Bouktab L,Brunel JM,et al.Synergistic activity of sulbactam combined with colistin against colistin-resistant Acinetobacter baumannii[J].Int J Antimicrob Agents,2012,39(2):180-181.

[9]Cikman A,Ceylan MR,Parlak M,et al.Evaluation of Colistin-Ampicillin/Sulbactam Combination Efficacy in Imipenem-Resistant Acinetobacter baumannii Strains[J].Mikrobiyol Bul,2013,47(1):147-151.

[10]喻昌利,梁立杰,王紅陽,等.神經重癥科機械通氣患者鮑曼不動桿菌感染耐藥分析[J].臨床肺科雜志,2014,19(8):1495-1496.

Observation on effect of polymixin combined with sulbactam in treatment of baumanii infected ventilator associated pneumonia

LIANGJing,YULing,WANGYing

(DepartmentofPharmacy,QiqiharMunicipalFirstHospital,Qiqihar,Heilongjiang161005,China)

Objective To investigation the effect of polymixin combined with sulbactam in the treatment of baumanii infected ventilator associated pneumonia(VAP).Methods 54 patients with baumanii infected VAP in our hospital from January 2013 to June 2014 were selected and randomly divided into the polymixin combined sulbactam treatment group(observation group,n=27) and the control group(n=27).The microbiological responses to therapy were assessed on 4 d and the clinical effect was evaluated on 14 d of therapy.The change of procalcitonin(PCT) on 4,14 d of medication was dynamically observed.The effects of polymixin combined with sulbactam in treating baumanii infected VAP was comprehensively analyzed.Results The effective rate on 4 d of treatment in the control group was 33.3%,which was lower than 40.7 % in the observation group,but the difference had no statistical significance(P>0.05).The treatment success rate,pathogenic bacterial clearance rate and average ICU stay on 14 d of treatment in the control group were lower than those in the observation group,but except for pathogenic bacterial clearance rate,the other differences had no statistical significance (P>0.05).In the aspect of the renal toxicity evaluation,12 cases appeared the renal function injury manifestation,there were 4 cases(33.3%) of risk stage,6 cases(50.0%) of injury stage,and 2 cases (16.7%)of renal failure by the RIFLE score,in the hepatic toxicity,5 cases(18.5%) in the control group appeared the liver enzyme increase,while the observation group had 2 cases(7.4%).The PCT level on 4,14 d of medication in the observation group was lower than that in the control group with statistical difference (P<0.05).Conclusion The effective rate,treatment success rate and average ICU stay in the observation group was superior to the control group with statistical difference(P<0.05).

polymixin; sulbactam; baumanii; ventilator associated pneumonia

梁晶，女，副主任藥師，本科，主要從事藥學方面的研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.16.030

A

1672-9455(2015)16-2375-02

2015-01-21

2015-04-10)