腸黏膜生物屏障與腸易激綜合征的治療*

鄧昌玉，張 樂，藍 程 綜述，周旭春△ 審校(.重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶 40006；.海南省人民醫院消化內科，海口 5705)

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·綜 述·

腸黏膜生物屏障與腸易激綜合征的治療*

鄧昌玉1，張 樂1，藍 程2綜述，周旭春1△審校(1.重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶 400016；2.海南省人民醫院消化內科，海口 570511)

腸黏膜生物屏障； 腸易激綜合征； 益生菌； 抗菌藥物

腸黏膜屏障結構和功能的完整性是機體健康的重要保障之一。腸黏膜屏障包括機械屏障、生物屏障、化學屏障及免疫屏障。腸黏膜表面被一層黏蛋白及脂質覆蓋，能阻隔腸黏膜上皮細胞與腸腔內的有害物質及微生物直接接觸，還具有分泌抑菌肽、分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、調節腸道菌群和免疫應答的作用[1]。腸黏膜具有吸收營養物質、防止致病微生物及毒素的入侵、參與免疫調節、參與某些維生素的合成、調節生物應答等作用，而上述作用的完成基于完整的腸黏膜屏障功能[2-3]。參與構成腸黏膜屏障的細胞包括吸收上皮細胞、杯狀細胞、分泌肽類激素的腸分泌細胞、分泌抑菌肽的潘氏細胞，還包括內源性及獲得性免疫細胞、肥大細胞、漿細胞、樹突細胞、巨噬細胞。上皮細胞之間通過由緊密連接(TJ)、黏著連接、橋粒、縫隙連接構成的頂端連接復合體相互聯系，通過Toll樣受體(TLRs)、核苷酸結合寡聚化結構域(NODs)等調節腸黏膜免疫功能[4]。

腸易激綜合征(IBS)為一種常見的胃腸道疾病，是一種腸道功能疾病，主要表現為反復腹痛、腹脹等腹部不適及排便習慣改變。目前其發病機制尚不完全清楚，可能與內臟高敏感性、腸道蠕動障礙、社會心理因素、遺傳環境因素、腦腸軸功能失調、腸道低度炎癥、腸黏膜生物屏障異常及腸道免疫功能失調有關，而在上述因素中，腸黏膜生物屏障功能異常在IBS的發生中有著重要作用[5-6]。

1 腸黏膜生物屏障概述

腸黏膜生物屏障主要是指與人體共生的腸道定植菌，有約1 014個細菌，由500～1 000個獨立細菌屬構成，細菌數約是人體細胞總數的10倍，其中包括革蘭陽性細菌及革蘭陰性細菌及兼性厭氧菌，從遠端小腸到結腸，腸道內定植菌逐漸增多。腸道中能檢測到的細菌種類中，厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門數量較多，腸黏膜生物屏障細菌中的厚壁菌門的種類與機體的遺傳因素、免疫功能、生活環境有關，影響著機體腸道的免疫和生理功能。按腸道內定植菌所處部位不同，分為腔內定植菌及膜定植菌，且兩種細菌種類存在一定差別[7-8]。

腸黏膜生物屏障是確保機體健康的重要部分，對維護和調節腸黏膜正常屏障功能至關重要，且對腸黏膜及整個機體均有影響[9]。正常的腸黏膜生物屏障具有如下作用：防止腸黏膜受到致病菌的侵襲，調整免疫系統，保證食物耐受，幫助消化吸收營養物質，啟動機體的固有免疫應答，還可合成一些對機體有用的物質，如短鏈脂肪酸(SCFAs)。腸黏膜生物屏障可能通過以下機制參與保護機體健康：(1)腸道特定細菌可通過抑制致病菌導致的腸黏膜上皮細胞凋亡延長上皮細胞壽命；(2)腸黏膜定植菌通過誘導腸黏膜上皮細胞增殖維護腸黏膜屏障功能完整性，上調腸細胞橋粒基因、誘導TJ蛋白移位增強腸黏膜屏障功能；(3)定植菌的發酵產物可通過激活一磷酸腺苷(AMP)蛋白激酶促使TJ重組增強腸黏膜屏障功能；(4)與致病菌競爭營養物質及生存環境、改變腸黏膜環境抑制致病菌的生長；(5)腸黏膜生物屏障可通過包括TLRs在內的跨膜受體調節腸黏膜免疫應答[7]。

腸黏膜生物屏障功能的異常與腸道疾病的發生有關，致病菌、炎性因子、缺血、缺氧均可導致腸黏膜生物屏障破壞和內毒素易位。越來越多的研究已經證實腸黏膜生物屏障的破壞與醫院內感染、內臟性肥胖、炎性腸病有關[7]。

2 腸黏膜生物屏障與腸易激綜合征

如前所述，功能完整的腸黏膜生物屏障對維持機體的健康有著重要作用。已有研究發現，因沙門氏菌、志賀菌、空腸彎曲菌等導致腸道急性感染后更易罹患IBS，即感染后IBS(PI-IBS)，一些IBS患者經抗菌藥物治療后癥狀可以緩解。研究發現，與健康對照組相比，IBS患者腸黏膜生物屏障中的微生物存在質和量的變化，包括腸道菌群失調及小腸細菌過度生長(SIBO)，導致腸道蠕動異常及內臟敏感性增高[10-11]。

通過乳果糖氫呼吸試驗(LBHT)可檢測受檢者是否存在SIBO[12]。Sergio等[11]通過對97名已經確診為IBS的患者進行LBHT，其中54% LBHT陽性，而腹瀉型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)中LBHT的陽性率分別為61.3%、52.2%、52.0%，說明IBS患者存在不同程度的小腸細菌過度生長。SIBO導致IBS的可能機制如下：(1)存在SIBO時，腸桿菌屬、難辨梭菌、克雷伯菌屬等有增多，這些微生物通過發酵產生包括甲烷、氫氣在內的氣體更明顯，氣體的增多直接影響腸道蠕動，最終導致腹脹的出現；(2)SIBO患者空腸的SCFA較健康對照組有增多，SCFAs可影響腸道蠕動[13]。

腸道菌群失調在IBS患者中表現明顯。有研究發現，IBS患者腸道中的大腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌等菌種較健康者有減少，但厭氧菌、球桿菌所占比例有升高。通過對IBS患者及健康者糞便研究發現，IBS患者糞便中幾乎無擬桿菌。與健康者相比，IBS-D患者腸道中變形桿菌屬及厚壁菌屬有增多，擬桿菌屬及不動桿菌屬有減少。不同IBS亞型腸黏膜生物屏障中數量異常的微生物種類存在差異。IBS-C患者腸黏膜生物屏障中韋榮球菌屬較健康者多。與IBS-C相比較，IBS-D患者腸黏膜中乳酸桿菌數量更少[14]。

與健康者相比，IBS患者腸黏膜生物屏障中的微生物存在質和量的異常，而恢復正常腸黏膜生物屏障可通過調整腸道菌群失調或恢復腸道正常菌群、抑制SIBO實現，即可通過益生菌、益生元、抗生素、糞菌移植修繕被破壞的腸黏膜生物屏障改善IBS臨床癥狀。

3 腸黏膜生物屏障與IBS的治療

3.1 益生菌治療IBS 益生菌是一種通過改善宿主腸道菌群生態平衡而發揮有益作用,達到提高宿主(人和動物)健康水平和健康佳態的活菌制劑及其代謝產物。其黏附于腸黏膜上皮組織，可產生抗菌物質及影響宿主的代謝活性，具有如下生物活性：(1)與致病菌競爭黏附于腸黏膜上皮，影響致病菌的定植，如植物乳酸桿菌、鼠李糖桿菌等；(2)通過增加黏蛋白的合成，防止致病菌破壞上皮細胞，降低上皮細胞滲透性，誘導抑菌肽合成增強腸黏膜屏障功能；(3)發酵營養物質酸化結腸，同時產生細菌素、伊氏素等抗菌肽類物質抑制致病菌的過度生長，如乳酸菌通過發酵作用產生SCFAs酸化腸腔、合成殺菌蛋白抑制致病菌的生長，其中細菌通過發酵作用產生的丁酸可滋養腸上皮細胞和加強腸黏膜的完整性；(4)增加腸黏膜SIgA調節腸黏膜免疫功能，減輕因腸道急性炎性反應所致的腸道過強收縮，調整抗炎及炎性因子之間的比例；(5)通過調節腸道上皮細胞上阿片受體的表達改善內臟敏感性；(6)減輕腸腔中壓力誘導的細菌黏附，改善腸黏膜滲透性及敏感性增加；(7)改善腸道蠕動障礙[14-15]。益生菌的治療效果與其種類、劑量、劑型、給藥途徑有關。目前臨床上常用的益生菌有鏈球菌、乳酸菌屬、雙歧桿菌屬、凝結芽孢桿菌等[14，16]。有研究發現單用植物乳酸菌299v(DSM 9843)(每粒含100億CFU，1粒/天，服用4周)能明顯改善腹瀉IBS患者的腹脹、腹瀉癥狀，且服用后無明顯不良反應[16]；單用雙歧桿菌MIMBb75(每粒含1×109CFU，1粒/天，服用4周)能明顯改善IBS患者腹痛、腹脹、大便急迫感、消化不良[17]；而嗜酸乳桿菌(NCIMB 3015和30156)、乳雙歧桿菌(NCIMB 30172)及兩歧雙歧桿菌(NCIMB30153)混合而成的混合制劑LAB4(每粒含2.5×1010CFU/粒，1粒/天，8周)能明顯改善IBS患者生活質量、腹痛及排便，能有效預防艱難梭狀芽孢桿菌的生長，還可調節抗生素治療后腸道菌群的再生，較單用兩者中的一種益生菌效果更佳[18]。很多研究發現，與安慰劑相比，益生菌對改善腹痛相關性功能型腸病效果明顯，且IBS-D通過服用益生菌可明顯獲益，但關于益生菌治療IBS-C的療效需要進一步研究[19]。

3.2 益生元治療IBS 益生元為食物中不能被消化的部分，通過刺激腸道中定植菌生長及增強腸道定植菌活性而增強機體健康，可被腸腔中某些定植菌發酵生成SCFAs,如乳果糖、菊粉[20-21]。Silk等[22]研究發現，與對照組相比，連續服用反式低聚半乳糖3.5 g/d、12周可明顯改善IBS患者的腹脹，且患者糞便中雙歧桿菌數量明顯增加，劑量加倍后患者臨床癥狀的改善、生活質量的提高更明顯，但該研究中，少數IBS-D患者服用后可導致癥狀加重。

3.3 抗菌藥物治療IBS 如前所述，SIBO可導致IBS的發生，而SIBO包括需氧菌和厭氧菌，包括革蘭陽性、革蘭陰性細菌，抗菌藥物通過抑制SIBO可治療IBS。治療IBS比較理想的抗菌藥物需具備以下特點：(1)不被腸道吸收;(2)僅在腸道起作用;(3)可選擇性的消除腸道細菌;(4)沒有不良反應。利福昔明具有上述特點，作為利福霉素家族的一員，其作用機制同利福平，對革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌及厭氧菌均有抑制效應，已被食品藥品監督管理局(FDA)推薦用于治療SIBO,致病性感染(如旅行者腹瀉)及肝性腦病[23]。一項大樣本的臨床研究發現服用利福昔明(550 mg，3次/天)3月可明顯改善非便秘型IBS患者的臨床表現(41%vs.31%，P<0.001)，能明顯改善IBS患者的LHBT結果，且具有良好的耐受性，研究結束后沒有一例出現艱難梭狀芽孢桿菌的感染(CDI)[24]。Low等[25]通過比較單用利福昔明(400 mg，3次/天,n=27)、單用新霉素(500 mg，2次/天,n=8)及聯合應用同劑量新霉素及利福昔明(n=39)的患者研究發現：(1)聯合應用兩種抗菌藥物的IBS患者的LHBT正常；(2)聯合應用兩種抗菌藥物的反應率明顯高于其他兩組(P<0.001)。由此得出：聯合應用新霉素及利福昔明優于單用，且利福昔明治療IBS的效果與其劑量有關。抗菌藥物通過改善腸黏膜生物屏障治療IBS。

3.4 糞菌移植與IBS 糞菌移植(FMT)是將適宜的健康供者的糞便懸液通過胃管或胃、腸鏡等方式注入到患者腸道中恢復腸道正常菌群從而恢復腸道正常微生態環境。人類糞便中有大量的微生物，且為大量混合的具有生物活性的微生物[26]。已有很多研究證實FMT可用于治療艱難梭狀芽胞桿菌感染，通過FMT可使很大一部分CDI患者治愈，有研究認為糞菌移植有希望成為治療CDI的首選治療方法[26-27]。如前所述，IBS患者腸黏膜生物屏障中的定植菌存在質和量的異常，有研究發現通過結腸鏡向腸腔注入健康供著的細菌懸液可明顯改善患者的腹痛、腹脹癥狀，FMT或許可能用于治療IBS，但需要進一步研究[28]。

4 小結及展望

腸道不僅是機體重要的消化器官,也是最大的免疫器官，腸黏膜生物屏障作為腸黏膜屏障的重要組成部分，其功能的完整對正常的腸黏膜屏障功能至關重要。然而，因腸道菌群失調、SIBO等的發生破壞腸黏膜生物屏障功能，導致IBS的發生，通過益生菌、抗生素能修復腸黏膜生物屏障，從而達到治療IBS的目的。目前關于益生菌治療IBS的研究大都未針對某種亞型進行研究，需對益生菌的劑型、用量、療程等進一步深入研究；IBS患者或許可通過益生元改善癥狀，但適用的益生元種類、劑量、療程目前尚不清楚。FMT可治療CDI，FMT或許可能成為治療IBS的一個選擇，但需要更多研究證實其治療效果[26]。

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