乳腺癌患者血清ST2蛋白水平改變及其臨床意義

王建軍(河北省廊坊市中石油中心醫院胸外科 065000)

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·論 著·

乳腺癌患者血清ST2蛋白水平改變及其臨床意義

王建軍(河北省廊坊市中石油中心醫院胸外科 065000)

目的 探討乳腺癌患者血清人基質裂解素(ST2)的變化及其與乳腺癌發展和預后的關系。方法 采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測102例乳腺癌患者血清中ST2水平，分析血清ST2水平與患者臨床病理特征的關系，評價ST2用于預測預后的價值。結果 雌激素受體(ER)陽性乳腺癌患者血清ST2水平高于ER陰性組及對照組，而ER陰性組與對照組血清ST2無差別；血清ST2水平的高低與ER陽性乳腺癌患者病理分型、TNM分期、淋巴結轉移和遠處轉移情況有關；高ST2組ER陽性乳腺癌患者預后比低ST2組ER陽性乳腺癌患者差。結論 血清ST2可用于預測ER陽性乳腺癌患者的預后。

基質裂解素； 乳腺癌； 轉移； 預后

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害女性健康。根據《柳葉刀腫瘤學》報道，乳腺癌是中國女性最常見的癌癥，在全球范圍內，中國占新診斷乳腺癌病例的12.2%，占乳腺癌死亡病例的9.6%，是中國女性死于癌癥的第6位死因[1]。改善乳腺癌患者預后，提高乳腺癌患者的生存率和生活質量的關鍵在于早期對乳腺癌患者的預后進行準確評估，從而指導臨床進行及時、有效的治療[2]。血清可溶性人基質裂解素(ST2)蛋白屬于白細胞介素-1(IL-1)受體家族，參與機體的免疫調節和炎性反應，能夠促進輔助性細胞(Th)2型細胞因子產生。白芳蕓等[3]發現在胃癌患者中ST2蛋白呈高表達并與胃癌的發展和轉移相關。ST2是否參與乳腺癌的發展尚少見報道。本研究關注乳腺癌患者血清ST2的變化，分析其與乳腺癌的發展關系，為乳腺癌患者預后預測提供有力的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2013年12月本院收治并初次確診為乳腺癌的女性患者，經排除伴有其他腫瘤且患者臨床病理資料不完整病例共102例患者納入本研究，年齡37～62歲，平均(51.8±9.2)歲。所有患者均經影像學檢查或組織病理學確診。另選取同期健康女性體檢者50例作為對照組。

1.2 方法 患者確診后或術前1周取空腹靜脈血，4 ℃以3 000 r/min離心10 min，上清液-80 ℃儲存待測，此外患者均檢測血常規、肝功能、腎功能、X線片或CT掃描或檢查。血清ST2水平通過酶聯免疫吸附(ELISA)法測定，ELISA kit 購自美國R&D公司，步驟參照試劑盒說明書操作?；颊叽萍に厥荏w狀況通過免疫組化方法檢測，采用雙盲法計數陽性細胞，在400倍光鏡下隨機觀察5個視野，每個視野計數100個細胞，細胞核呈棕黃色顆粒則判定為陽性細胞，陽性細胞數不低于10%判定為雌激素受體(ER)陽性，否則為陰性。本研究開始于2012年5月，隨訪至2014年12月，無失訪患者。無進展生存期為確診乳腺癌開始至疾病進展或死亡的時間，中位隨訪時間為19個月。

2 結 果

2.1 所有研究對象的臨床資料比較 本研究組中102例乳腺癌患者及健康對照組年齡差異無統計學意義(P>0.05)，血清ST2水平為(93.6±33.0)pg/mL，其中血清糖類抗原15-3(CA15-3)、CA125和癌胚抗原(CEA)分別為(55.3±32.5)U/mL、(43.6±21.5)U/mL和(10.6±7.8)ng/mL，均高于正常參考值(CA15-3<28 U/mL，CEA<5 ng/mL，CA125<35.0 U/mL)。所有乳腺癌患者中共有65例患者為ER陽性，37例為ER陰性，其中ER陽性乳腺癌患者血清ST2較ER陰性組和對照組均要高，差異有統計學意義(P<0.05)，而ER陰性組和對照組血清ST2差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 所有研究對象的臨床資料比較±s)

注：與對照組比較，*P<0.05；-表示無數據。

2.2 不同臨床資料的ER陽性乳腺癌患者血清ST2水平比較 通過分析不同臨床資料ER陽性乳腺癌患者ST2血清水平，發現ST2在ER陽性乳腺癌患者年齡、孕激素受體狀態、病理切片HER2狀態等分組中差異無統計學意義(P>0.05)，而與病理分型、TNM分期、淋巴結轉移和遠處轉移情況有關(P<0.05)，由此提示在ER陽性乳腺癌患者血清ST2可能與乳腺癌的轉移有關。見表2。

表2 ST2與ER陽性乳腺癌患者臨床病理特征

2.3 血清ST2水平對ER陽性乳腺癌患者無進展生存期的比較 以本研究中ER陽性乳腺癌患者血清ST2的平均值107.5 pg/mL作為臨界值，ER陽性乳腺癌患者中血清ST2高于該值的有34例，作為高ST2組，低于臨界值的有31例，作為低ST2組。高ST2組ER陽性乳腺癌患者中位無進展生存期為14個月，低ST2組ER陽性乳腺癌患者中位無進展生存期為23個月，2組無進展生存時間差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

ST2為IL-1受體家族成員之一，最初從鼠成纖維細胞中分離純化得到。由于mRNA編碼序列多樣性和選擇性剪切多樣性，ST2蛋白有多種亞型。其中可溶性ST2主要有巨噬細胞、Th2細胞和成纖維細胞分泌并進入血液循環?？扇苄缘腟T2與Toll樣受體具有一定的相似性，發揮著免疫調節的作用。廣泛表達于組織中IL-33為ST2的天然配體，IL-33能夠與ST2結合，并通過募集下游信號分子，如髓樣分化因子88、IL-1相關蛋白激酶1、IL-1相關蛋白激酶4和腫瘤壞死因子受體相關因子6，使核因子κB和絲裂原活化蛋白激酶激活，從而調節IL-4、IL-5、IL-13等一系列免疫反應相關的細胞因子的轉錄及隨后的生物學功能的發揮，從而參與炎性疾病、創傷、變態反應、自身免疫性疾病、心血管性疾病及腫瘤發生和發展過程[4]。此外，ST2與IL-33的結合能夠誘導血管生成和血管通透性的增加，血管生成和血管通透性的增加有利于腫瘤的生長和浸潤[5]。鑒于ST2既參與免疫反應，又具有促血管生成作用，很可能參與乳腺癌的發生和發展。

本研究中乳腺癌患者血清ST2水平較健康女性要高，與有關ST2在其他癌癥患者中高表達的表述一致。值得注意的是，ER陽性的乳腺癌患者血清ST2水平均高于ER陰性乳腺癌患者或健康女性，而ER陰性乳腺癌患者和健康女性之間無差別。ER被推薦為乳腺癌患者的獨立預后因子，相對于ER陰性的乳腺癌患者，ER陽性乳腺癌患者預后更好[6]。血清ST2在ER表達狀態不同的乳腺癌患者中具有差異，其可能的原因是由于ER表達狀態不同的乳腺癌患者其腫瘤的病理特征差異所導致，有研究表明，ER表達狀態不同的乳腺癌患者在腫瘤大小、病理類型和TNM分期中差異明顯，血清ST2的差異實質為ER不同狀態的2組乳腺癌患者間的差異[7]。同時通過分析了ST2在不同病理資料的ER陽性乳腺癌患者中的表達差異，發現ST2與乳腺癌的病理分型、TNM分期、淋巴結轉移和遠處轉移情況相關，由此提示血清ST2可能與乳腺癌的組織分析有關，與Haga等[8]研究一致，發現腦膠質瘤中ST2蛋白的表達與腦膠質瘤惡性程度有關。結合本研究ST2與乳腺癌是否淋巴結或遠處轉移相關，提示ST2可能參與ER陽性乳腺癌患者腫瘤的轉移，但ST2蛋白能否作為ER陽性乳腺癌轉移的標準，有待于進一步探討。同時結果也明確了ST2參與了乳腺癌的發生和發展，但具體的作用機制尚未明確。對于ST2蛋白介導的乳腺癌免疫耐受的機制之一可能是由于表達ST2蛋白的整體結構與免疫細胞表達的蛋白結構相似，使腫瘤組織逃脫宿主免疫系統的監視[9]。

Bergis等[10]發現血清ST2在肝癌患者中高表達并可作為肝癌患者預后預測因子。Jovanovic等[11]在乳腺癌小鼠中發現，ST2的缺失會導致固有免疫和獲得性免疫的增強，在ST2缺失的小鼠中乳腺癌的生長和發展進程均要滯后于正常小鼠，這些結果均提示高血清ST2似乎不利于患者預后。為此，本研究評估了血清ST2用于預測ER陽性乳腺癌患者預后的價值，結果顯示血清ST2高于平均水平的ER陽性乳腺癌患者的預后要差于低水平ST2的ER陽性乳腺癌患者。綜合本研究結果可認為，血清ST2能夠用于預測ER陽性乳腺癌患者的預后，受限于本研究中樣本量有限，其判斷血清ST2水平高低的閾值或需納入更多樣本來確定，以便提高ST2預測預后的準確率。

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Change and significance of serum soluble ST2 level in patients with ER-positive breast cancer

WANGJian-jun

(DepartmentofThoracicSurgery,LangfangMunicipalCentralHospitalofPetroChina,Langfang,Hebei065000,China)

Objective To investigate the change of serum ST2 level in breast cancer patients and its relation with the development and prognosis of breast cancer.Methods Serum ST2 levels in 102 breast cancer patients were detected by the enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA);the relationship between ST2 level with the clinicopathologic features was analyzed;the Kaplan-Meier method was used to conduct the survival analysis and evaluate the value of ST2 for predicting the prognosis.Results The serum ST2 level in the ER-positive breast cancer patients were higher than that in the ER-negative patients,while there was no difference between the ER-negative patients with healthy controls;serum ST2 level was correlated with the pathological type,TNM stage,lymph node metastasis and distant metastasis;the prognosis of the patients with ER-positive breast cancer in the high serum ST2 level group was poorer than that in the low serum ST2 level group.Conclusion The serum ST2 level can be used to predict the prognostic in the patients with ER-positive breast cancer.

ST2; breast cancer; metastasis; prognosis

王建軍，男，副主任醫師，本科，主要從事胸外科臨床工作。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.16.035

A

1672-9455(2015)16-2386-02

2015-02-20

2015-04-15)