新輔助化療治療局部晚期子宮頸癌的臨床療效評價(jià)

陳曉琴，廖綺琳，陳梅英，賴文君，貝玲玲

(廣東省梅州市人民醫(yī)院,廣東 梅州 514031)

新輔助化療治療局部晚期子宮頸癌的臨床療效評價(jià)

陳曉琴，廖綺琳，陳梅英，賴文君，貝玲玲

(廣東省梅州市人民醫(yī)院,廣東 梅州 514031)

目的 探討紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助根治手術(shù)治療局部晚期子宮頸癌的臨床療效。方法 將120例局部晚期子宮頸癌患者，按照隨機(jī)、對照、雙盲原則分為觀察組和對照組各60例，2組患者均行根治手術(shù)治療，觀察組患者術(shù)前采用紫杉醇+順鉑行新輔助化療2～3個(gè)療程，比較觀察組患者化療前后血清糖類抗原(CA125)水平、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCCA)含量、瘤體直徑、近期療效，同時(shí)記錄2組患者手術(shù)情況，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。結(jié)果 觀察組經(jīng)新輔助化療，血清CA125及SCCA含量均明顯降低，腫瘤直徑明顯縮小，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；觀察組患者手術(shù)時(shí)間縮短、術(shù)中出血量明顯減少、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低，與對照組患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論 紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期子宮頸癌能縮小腫瘤體積，改善預(yù)后，提高手術(shù)切除率，值得在臨床推廣。

新輔助化療；晚期子宮頸癌；紫杉醇；順鉑；糖類抗原；鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原；近期療效

近年來，隨著全球范圍內(nèi)宮頸細(xì)胞學(xué)技術(shù)的進(jìn)展及HPV篩查率的提高，減少了宮頸癌的發(fā)生。但在發(fā)展中國家，宮頸癌仍然是威脅女性健康的常見惡性腫瘤之一。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌死亡率位居女性惡性腫瘤相關(guān)死亡的第4位[1]，因此宮頸癌的治療是婦科腫瘤醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。宮頸癌以手術(shù)治療為主，中晚期多數(shù)采用放射治療。新輔助化療(NACT)是指在惡性腫瘤手術(shù)或放療前給予化療，目的是縮小瘤體，無法手術(shù)切除或直接手術(shù)切除難度大的患者首先接受1～3個(gè)療程的化療，使患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，以提高手術(shù)切除成功率。NACT在宮頸癌的綜合治療中占據(jù)重要地位[2]，其目的是消滅或抑制微轉(zhuǎn)移灶、縮小瘤體，提高手術(shù)成功率，以達(dá)到改善患者生存率的目的。本文觀察了紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案對宮頸癌進(jìn)行新輔助化療的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院2008—2013年收治的局部晚期子宮頸癌患者120例，均經(jīng)病理活檢確診，未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，經(jīng)2個(gè)以上醫(yī)師婦檢后確定臨床分期>ⅠB期但<ⅡB期，腫瘤直徑>4 cm，既往未行化療，排除肝、腎、心、肺及凝血功能異常患者。按照隨機(jī)、對照、雙盲原則將患者分為2組：觀察組60例，年齡33～67(45.5±5.6)歲；國家婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期為ⅠB 2期25例，ⅡA 2期35例；鱗癌47例，腺癌10例，腺鱗癌3例；高分化25例，中分化20例，低分化15例。對照組60例，年齡35～64(47.2±4.2)歲；FIGO分期ⅠB2期28例，ⅡA2期32例；鱗癌45例，腺癌9例，腺鱗癌6例；高分化23例，中分化21例，低分化16例。2組患者在年

[7] 熊晶,劉鳳英,陶光實(shí). c-fos和c-jun在宮頸癌CIN及宮頸炎中的表達(dá)及意義[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2009,9(4):687-689

[8] De Freitas AC,Coimbra EC,Leit?o MCG. Molecular Targets of HPV Oncoproteins:Potential Biomarkers for Cervical Carcinogenesis[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer,2014,1845:91-103

[9] 林川,熊希,楊君，等. 慢性宮頸炎定義與治療方法的歷史沿革[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2012,18(9):1330-1332

[10] 代其芳. 綜合療法治療慢性宮頸炎的臨床分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息,2011(3):877-878

[11] Brun JK，Youbi A，Hocke C，et al. Complications after effects of conizations and follow-up of patients after treatment；Assessment of 3 conizations methods[J]. J Gynecol Obster Biol Repord (Paris),2002,31(6):558-564

[12] Chen JY,Zhou DP,Liu YM,et al. A comparison between ultrasound therapy and laser therapy for symptomatic cervical ectopy[J]. Ultrasound Med Biol,2008,34(11):1770-1774

[13] 宋剛,干信. 甘露聚糖肽生物活性的研究進(jìn)展[J]. 化學(xué)與生物工程,2007,24(4):14-16

[14] 石希均. 甘露聚糖肽注射液聯(lián)合化療治療霍奇金淋巴瘤療效觀察[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,17(3):350-357

[15] 程梅英. 甘露聚糖肽治療宮頸糜爛260例臨床觀察[J]. 四川醫(yī)學(xué),2007,28(12)：1397-1398

[16] 代其芳. 慢性宮頸炎的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息,2011(2):456-457

[17] 劉濤,馮小梅. 甘露聚糖肽聯(lián)合單磷酸阿糖腺苷治療中老年帶狀皰疹的療效觀察[J]. 北方藥學(xué),2013,10(4):67-68

[18] 梁良,陳琳,王曉珊. 甘露聚糖肽和地榆升白片對放射治療中白細(xì)胞減少癥的臨床評價(jià)[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2013,15(8):1439-1441

[19] 張朕華,謝煒,吉蕊，等. 甘露聚糖肽對惡性實(shí)體腫瘤支持治療的臨床循證研究[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2012,32(1):35-40

齡、性別、病情等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 觀察組術(shù)前予紫杉醇135～175 mg/m23 h以上靜滴完，第1天，用前30 min靜推地塞米松10 mg，并肌注苯海拉明40 mg，心電監(jiān)護(hù)6 h；順鉑總量75 mg/m2，第1—3天，分3 d滴完，加入0.9%的氯化鈉500 mL中，期間給予水化及止吐藥物。采用1～3個(gè)療程化療，最多行3個(gè)療程，療程間隔3周。對照組術(shù)前不進(jìn)行特殊處理。2組患者同時(shí)行子宮廣泛切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤或脈管浸潤等指征者追加盆外照射或化療。

1.3觀察指標(biāo) 檢測觀察組患者化療前后血清糖類抗原(CA125)水平、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCCA)含量。空腹采集靜脈血5 mL，室溫放置2 h，1 000 r/min離心20 min，于-20 ℃冰箱放置保存，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定血清CA125、血清SCCA濃度；觀察化療后瘤體直徑變化及近期療效。記錄2組患者手術(shù)情況，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。

1.4近期療效評定 按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)進(jìn)行療效評定。完全緩解(CR)：盆腔及婦科CT檢查腫瘤完全消退；部分緩解(PR)：瘤體體積縮小≥50%；無效(SD)：瘤體縮小<50%；進(jìn)展(PD)：瘤體增加或出現(xiàn)新病灶。有效率以CR+PR計(jì)算。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2組計(jì)量資料比較使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1觀察組化療前后血清CA125、SCCA濃度及瘤體直徑比較 觀察組經(jīng)新輔助化療后血清CA125及SCCA含量均明顯降低，腫瘤直徑明顯縮小，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 觀察組化療前后血清CA125、SCCA濃度及瘤體直徑比較

2.2觀察組化療近期療效 觀察組化療后CR 25例，PR 28例，SD 7例，PD 0例，有效率88%。

2.32組手術(shù)情況比較 觀察組較對照組手術(shù)時(shí)間縮短、術(shù)中出血量減少、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組手術(shù)情況比較

3 討 論

宮頸癌的傳統(tǒng)治療是手術(shù)加放療，廣泛子宮切除術(shù)是Wertheim 1911年首創(chuàng)的，經(jīng)過多次改良，已經(jīng)成為宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手術(shù)方法，其5年生存率達(dá)75%～90%。但該手術(shù)方式僅局限于FIGO分期ⅡA1期及以下的患者，ⅠB2及ⅡA2分期的患者因腫物較大，宮旁浸潤手術(shù)切除困難，多采取放療。近年來大量研究表明，與單純放療相比，藥物治療在宮頸癌的治療中起到至關(guān)重要的作用，NACT也逐漸應(yīng)用于宮頸癌的治療[3]。NACT應(yīng)用于宮頸癌的治療最早見于1988年Bendetti等的研究，并逐漸應(yīng)用于臨床[4]，有學(xué)者嘗試NACT治療晚期宮頸癌，部分宮頸癌患者獲得保留生育能力的機(jī)會(huì)[5]。

目前關(guān)于NACT治療宮頸癌的治療效果報(bào)道多樣，研究顯示NACT能縮小腫瘤直徑，減少宮旁累及、減輕深肌層浸潤，降低淋巴管間隙浸潤[6]，消除微小病灶，降低手術(shù)切除的高危因素，同時(shí)縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血量。在本組資料顯示，觀察組患者手術(shù)時(shí)間縮短、術(shù)中出血量減少且淋巴切除率較高。近年來腹腔鏡的廣泛開展NACT縮瘤及改善局部癥狀方面優(yōu)勢明顯，因此NACT能得到臨床醫(yī)生的認(rèn)可。

CA125在宮頸癌患者的外周血表達(dá)特異性較高，其是一種從上皮性卵巢癌抗原檢測出來能被單克隆抗體結(jié)合的糖蛋白。有研究資料表明，宮頸癌患者術(shù)前CA125水平明顯高于健康對照組[7]。SCCA屬于絲氨酸蛋白酶家族成員，SCCA-1和SCCA-2存在于鱗狀細(xì)胞的胞漿中，健康人血液中不能測到SCCA，其特異性良好，被動(dòng)釋放到血液中[8]，不主動(dòng)分泌，廣泛存在于不同器官正常組織中，其水平有助于對子宮頸癌、食管癌、頭頸癌等疾病進(jìn)行診斷鑒別，對宮頸癌的診斷價(jià)值較高[9]。其含量高低能反映宮頸癌的分級、瘤體大小、瘤體侵襲狀態(tài)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。對患者進(jìn)行新輔助化療能改善患者預(yù)后，本研究顯示觀察組患者血清CA125和SCCA濃度明顯降低，可改善患者預(yù)后。

在新輔助化療方案中，宮頸癌化療的基礎(chǔ)用藥應(yīng)以鉑類為基礎(chǔ)，化療完全緩解率為9%～18%，有效率達(dá)80%以上[10]。在本組資料中，患者化療方案均為紫杉醇聯(lián)合順鉑，觀察組患者瘤體直徑明顯縮小，提示新輔助化療能提高宮頸癌患者手術(shù)治療效果。順鉑是細(xì)胞周期非特異性藥物[11]，有類似烷化劑雙功能基團(tuán)作用，與細(xì)胞內(nèi)親核基團(tuán)結(jié)合，與DNA鏈上的堿基作用，改變正常復(fù)制模板的功能，引起DNA復(fù)制障礙。紫杉醇是一種新的抗微管藥物，特異性結(jié)合到小管β位上[12]，細(xì)胞內(nèi)微管蛋白相結(jié)合，拮抗解聚作用，微管在進(jìn)行有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體，阻斷腫瘤細(xì)胞分裂增殖。兩者是公認(rèn)的一線治療宮頸癌的化療藥物，其療效得到大家的一致認(rèn)可，但用藥劑量、用藥周期是臨床醫(yī)師研究的熱點(diǎn)。

盡管NACT優(yōu)點(diǎn)突出，但在宮頸癌治療中的臨床價(jià)值未得到FIGO的認(rèn)可，原因是NACT不能延長患者生存期，并能導(dǎo)致手術(shù)、放療、化療帶來的更多毒副作用，缺乏大宗病理的臨床隨機(jī)對照研究也是其在宮頸癌的治療價(jià)值存在爭議的重要原因[13]。Tierney等[14]對NACT治療的患者進(jìn)行長達(dá)10年的隨訪，未發(fā)現(xiàn)NACT治療在生存期方面的優(yōu)勢，英國學(xué)者Cochrane婦科腫瘤研究組統(tǒng)計(jì)術(shù)前NACT患者，能提高患者的無進(jìn)展生存期，但對總生存率改善無明顯影響[15]。日本學(xué)者曾做研究提出NACT患者因病理結(jié)果改善境地術(shù)后治療比率，導(dǎo)致局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率提高，患者整體生存率下降[16]。國內(nèi)學(xué)者對該治療方式也存在較大爭議。

不同結(jié)論導(dǎo)致的NACT治療意義的爭議，原因是多方面的。化療方案中尚無統(tǒng)一方案可循，臨床病例顯示多數(shù)化療方案均包含鉑類藥物，但是其配伍形式多樣[17]；同時(shí)NACT用藥劑量、化療療程、給藥途徑也因人而異，化療療程更是受手術(shù)大夫的主觀判斷影響，化療周期對結(jié)果的影響較大，因此多中心、大樣本、前瞻隨機(jī)的NACT臨床研究值得期待。近年來宮頸癌的發(fā)病呈現(xiàn)低齡化的趨勢，全球每年新增的宮頸癌患者，1/4以上的患者年齡<40歲，未育患者的比例逐年增加，傳統(tǒng)治療觀念中，保留生育功能的宮頸癌手術(shù)治療嚴(yán)格限制的腫瘤病灶<2 cm的患者，腫瘤病灶>2 cm的患者復(fù)發(fā)率為其10倍，子宮全切術(shù)被限制在2 cm內(nèi)，這一治療原則在2012年NCCN指南中進(jìn)一步得到強(qiáng)調(diào)[18]。采用NACT減瘤后保留生育能力的治療仍然是經(jīng)驗(yàn)性治療，缺乏多中心合作研究證實(shí)解決的安全性。目前NACT尚未獲得國內(nèi)專家的推崇，但是其在縮小瘤體、提高手術(shù)切除率、控制亞臨床轉(zhuǎn)移、保留生育能力方面優(yōu)勢明顯，許多醫(yī)師都在嘗試。

目前我國宮頸癌絕對人數(shù)多、有效篩查手段在許多地區(qū)尚未普及，局部晚期宮頸癌患者較多，許多地區(qū)缺乏放療設(shè)備。為保證患者可以得到及時(shí)治療，NACT是一種合適的治療方案。紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期子宮頸癌，能減少腫瘤體積，改善預(yù)后，提高手術(shù)切除率，值得在臨床推廣。

[1] 霍學(xué)青，邢建紅，張玲平，等. 新輔助化療聯(lián)合放療在局部晚期宮頸癌治療中的作用[J]. 中國基層醫(yī)藥，2011，18(3)：343-345

[2] Benedetti-Panici P，Bellati F，Pastore M，et al. An update in neo-adjuvant chemo-therapy in cervical cancer[J]. Gynecol Oncol，2012，107(Suppl 1)：20-22

[3] 程曉東，呂衛(wèi)國，葉楓，等. 局部晚期子宮頸癌新輔助化療價(jià)值的評估[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2011，41(2)：95-98

[4] 米建鋒，遲博，徐紅. 局部晚期宮頸癌介入治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2011，16(13)：1977-1980

[5] Horn LC，F(xiàn)ischer U，Raptis G，et al. Tumor size is of prognostic value in snrglcally treated FIGO stage Ⅱ cervical cancer[J]. Gynecol Oncol，2010，107(2)：310-315

[6] 任亞娟,糜若然. 宮頸癌新輔助化療臨床應(yīng)用及預(yù)后影響因素[J]. 國外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)分冊，2011,34(6)：415-418

[7] 童紅莉，李娟，溫新宇，等. 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在宮頸癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床，2011，18(3)：160-162

[8] 趙淑萍，王澤華. 紫杉醇聯(lián)合順鉑用于局部晚期宮頸癌新輔助化療近期療效觀察[J]. 華中醫(yī)學(xué)雜志，2006，30(1)：43-44

[9] 溫蘭英. 75例宮頸癌新輔助化療臨床效果及意義[J]. 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2009，22(5)：570-571

[10] Kodama J，Seki N，Nakamura K，et al. Prognostic factor in pathologic parametrium-positive patients with stage I B-ⅡB cervical cancer treated by radical surgery and adjuvant therapy[J]. Gynecol Oncol，2010，105(3)：757-761

[11] 王建飛，應(yīng)杰兒，馬勝林. 紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療方案治療中晚期食管癌的臨床觀察[J]. 中華腫瘤防治雜志，2007，14(12)：961

[12] 牛東升，孫麗敏. 新輔助放療治療中晚期宮頸癌臨床分析[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(26)：109

[13] 楊晉蓉，張英，謝珊莉，等. 新輔助化療在中晚期宮頸癌治療中的臨床價(jià)值[J]. 西部醫(yī)學(xué)，2012，24(3)：582

[14] Tierney JF,Stewart LA,Parmar MK. Can the published data tell us about the effectiveness of neoad juvant chemotherapy for locally ad-vanced cancer of the uterin cervix？[J]. Eur J Cancer,1999,35(3):406-409

[15] Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analjsis Collaboration(CCCMAC). Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for crevical cancer:individual patient data meta-analysis[J]. Cochrane Database Syst Rev,2010(1):CD008285

[16] 糜若然，陳星. 宮頸癌新輔助化療的評價(jià)[J]. 國外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)分冊，2006，33(1)：61-63

[17] 馬榮，陳曦海，耿曉星，等. 術(shù)前同期放化療對局部晚期宮頸癌近期療效的綜合評價(jià)[J]. 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2012，26(4)：314-318

[18] 張立英，曹文淼，陳立凌，等. 調(diào)強(qiáng)適形放療同步紫杉醇加卡鉑與同步單藥順鉑方案治療晚期宮頸鱗癌的比較研究[J]. 東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，31(4)：456-459

[收稿日期] 2014-04-10

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.08.021

R737.33

B

1008-8849(2015)08-0852-03

2014-05-15