易感基因多態性與腸易激綜合征

成 璇 吳戰軍

腸易激綜合癥（IBS）是一種常見的腸道功能性疾病，以腹痛、腹部不適、排便習慣異常為特征表現，根據羅馬Ⅲ標準可分為便秘型（IBS-C）、腹瀉型（IBS-D）、混合型（IBS-M）及未定型（IBS-U）。IBS全球發病率約為11%［1］，占因腹痛就診患者的2.6%～13.2%［2］，造成了嚴重的社會經濟負擔。了解IBS的發病機制對藥物研發意義重大。許多雙胞胎研究、家族聚集性研究均支持遺傳因素在IBS發病中的重要作用［3］。本文旨在對IBS易感基因的最新研究進展作一綜述。

1 IBS的易感基因

IBS由多因素綜合致病，其發病機制尚不明確，目前研究支持遺傳易感性與IBS發病相關，主要包括神經遞質機制［5-羥色胺（5-HT）、膽囊收縮素（CCK）、α-2腎上腺素能物質、大麻素］、炎性反應相關機制［白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子（TNF）、G蛋白β3亞單位（GNβ3）］、離子通道機制及膽汁酸（BA）代謝機制［4］。

1.1 神經遞質相關基因多態性與IBS易感性

1.1.1 5-羥色胺轉運體基因多態性 5-HT廣泛分布于中樞神經系統和胃腸道，是腦-腸軸的重要組分，作用于腸神經系統的5-HT受體發揮作用，在神經突觸間隙的再攝取和滅活主要依賴高選擇性5-羥色胺轉運體（SERT）。SERT由單基因（SLC6A4）編碼，位于染色體17q11.1～17q12，啟動子區5-HTTLPR有2種常見等位基因L、S，組成3種常見基因型L／L、L／S和S／S。不同基因型影響基因轉錄效率、SERT數量及親和力等，進而影響突觸間隙5-HT濃度、5-HT受體密度，導致不同的IBS軀體癥狀［5］。

有報道L／L基因型與IBS整體及其亞型IBS-C、IBS-M相關［6］。而一項薈萃分析指出，L等位基因、L／L基因型影響IBS-C的發病，并且這種效應僅存在于東亞人群，但SERT基因多態性與IBS-D、IBS-M無關［7］。但該研究的納入標準未限定于羅馬Ⅲ標準，而IBS的4種診斷標準側重點略有不同［8］，故其相關性有待進一步研究。

1.1.2 CCK1-受體基因多態性 CCK是一種內源性腦腸肽，在結腸環形肌層神經叢及腹腔神經叢中含量豐富，作用于消化道CCK1-受體（CCK1-R），可以刺激膽囊收縮、抑制餐后胃排空、抑制結腸運輸等。CCK可以調節乙狀結腸的興奮收縮運動。IBS-D患者的CCK血漿濃度升高，且乙狀結腸移行性運動明顯增強。

CCK1-R基因內含子1 779T＞C存在多態性，與IBS-C、IBS-M 有關［9］。與779T 變異型相比，779C替代導致患者對CCK應答增強，延緩胃排空、抑制結腸運動。治療性封閉CCK1-R或許能刺激IBS-C患者的胃腸動力、減少結腸運輸時間。

1.1.3 α-2腎上腺素能受體基因多態性 IBS患者存在自主神經系統功能失調，腎上腺素能物質調節胃腸道的運動和感覺功能失調，進而導致胃腸動力異常、內臟高敏感性。人類結腸中發揮該效應最顯著的是α-2腎上腺素能受體（ADRα2A）［10］。

ADRα2A基因啟動子區1291C＞G存在多態性，編碼的受體會減弱突觸自抑制反饋，增加去甲腎上腺素的突觸前釋放，影響去甲腎上腺素的突觸間隙濃度。有研究指出，ADRα2A多態性可能與IBS-C的胃腸功能紊亂、嚴重而頻繁的軀體癥狀有關。Sikander等［11］研究發現，1291C＞G多態性與IBS-D相關。韓國一項研究報道ADRα2A1291G等位基因與IBS、IBS-D顯著相關［6］。但土耳其人群中C-1291G基因多態性與IBS無顯著相關性［12］。ADRα2A多態性與IBS的相關性仍需進一步研究，ADRα2A拮抗劑或激動劑或許能改善IBS患者的軀體癥狀。

1.1.4 大麻素1型受體基因多態性 內源性大麻素系統包括神經調節脂質及相關受體，其中大麻素1型（CB1）受體分布于腦、胃腸道的肌間神經叢。大麻素作用于腸肌間神經叢CB1受體可以抑制結腸環形肌的興奮性神經傳遞，還與痛覺感受、軀體癥狀相關。大麻素1型受體基因（CNR1）基因位于染色體6q14-15，其3′末端含多變AAT三聯重復序列，根據AAT重復序列的數目，將等位基因分為兩組（≤10和＞10），組成3種基因型（≤10／≤10，≤10／＞10和＞10／＞10）。AAT重復序列數目較多的長等位基因會形成Z形結構，影響基因轉錄?；蛐汀?0／＞10、＞10／＞10與IBS顯著相關［13］。屈大麻酚（非選擇性CB1拮抗劑）抑制胃排空和結腸動力，CB1受體拮抗劑能否改善IBS患者的軀體癥狀值得進一步研究。

1.2 炎性反應相關基因多態性與IBS易感性

據報道IBS患者存在亞臨床腸道炎性反應，提示抗炎因子及促炎因子在炎性反應中起著重要的作用［14］。

1.2.1 IL-10基因多態性 IL-10主要由Th2細胞分泌，是一種重要的抗炎因子。編碼IL-10的基因位于 染 色 體 1q31～1q32，啟 動 子-1082A／G、-819C／T及-592A／C多態性影響IL-10的產量。Bashashati等［15］的薈萃分析顯示，IBS各亞型IL-10濃度與對照組間差異無統計學意義；性別分層后，男性IBS患者的IL-10濃度較對照組顯著降低，IBS組IL-10 mRNA的表達與對照組間差異有統計學意義。另有研究報道-592A／C多態性與亞洲人IBS發病相關，-1082A／G多態性與高加索人IBS發病相關［16］?；诩毎蜃幼V對IBS患者進行分層分析或許能提供個體化治療方案。

1.2.2 TNF超家族成員15基因多態性 編碼TNF超家族成員15（TNFSF15）的基因位于染色體9q32，其蛋白產物腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）對免疫調節發揮著重要的作用，與多種炎性疾病如克羅恩?。–D）、麻風病密切相關。有研究對與CD密切相關的30種易感基因位點多態性進行檢測，發現rs4263839 G等位基因與IBS-C發病風險相關［17］。

1.2.3 GNβ3基因多態性 約80%與細胞內效應器系統關聯的膜受體與G蛋白耦聯，G蛋白對細胞內信號轉導起關鍵的作用，其改變會影響細胞內信號轉導，導致功能改變。編碼G蛋白3個異源性亞基的基因GNβ3 C825T有多態性，組成3種基因型C／C、T／T、T／C，與抑郁、免疫激活上調、ADRα2A激活的改變有關。其中T等位基因與G蛋白激活增強有關，可引起心血管疾病、軀體及細胞功能障礙。Markoutsaki等［18］報道希臘人中IBS患者的TT基因型、T等位基因與對照組相比有顯著性差異。但另一項薈萃分析指出GNβ3 C825T多態性與IBS各亞型的易感性無關［19］。

1.3 電壓門控型鈉通道基因多態性與IBS易感性

電壓門控型鈉通道（NaV1.5）在心肌細胞、Cajal間質細胞和腸平滑肌環形肌中廣泛表達，其編碼基因SCN5A發生突變會導致平滑肌膜電位及慢波升支的改變，與心肌細胞離子通道病、腸道功能紊亂等密切相關。Saito等［20］報道G298S-SCN5A的錯義突變引起細胞鈉離子電流顯著減弱，并導致NaV1.5功能喪失，基因型 H558／Q1077del-SCN5A編碼的NaV1.5機械敏感性衰減。Beyder等［21］報道約2%的IBS患者攜帶SCN5A錯義突變基因，大多數喪失功能的基因突變會破壞NaV1.5通道功能，其中25%為IBS-D患者，IBS-C患者中突變基因攜帶比例顯著高于IBS-D患者。SCN5A與IBS易感性有關。

1.4 FGFR4、KLB基因多態性與IBS易感性

BA是作用于結腸的天然瀉藥，由肝臟合成、分泌至腸道。成纖維細胞生長因子19（FGF19）由回腸細胞分泌至局部循環，結合成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）和肝細胞膜表面的輔助受體KLB，抑制BA合成的限速酶，反饋抑制細胞內高濃度BA。編碼FGFR4、KLB的基因存在多態性，影響BA的合成調節。

不明原因的慢性腹瀉患者中32%存在BA吸收不良（BAM）。38%的IBS-D患者血清7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮（C4，反映血清膽汁酸合成的替代物）水平較健康對照組更高。C4可以診斷43%伴隨BAM的IBS-D患者，BAM或許是IBS-D患者腹瀉癥狀的潛在機制。另有研究顯示，BA螯合劑可以延緩IBS-D患者的結腸運輸，考來維綸（一種膽汁酸螯合劑）對結腸運輸時間的效果差異與FGFR4 rs351855、KLB rs4975017 多態性相關，rs351855 GA／AA基因型、rs497501 CA／AA基因型與慢結腸運輸相關［22-23］。有研究表明BAM可以與IBS-D的癥狀兼容，約25%IBS-D患者伴發BAM，且其中大多數是重度BAM，并提出IBS管理指南應行診斷性檢驗排除BAM［24］。

2 總結

綜上所述，影響神經遞質、炎性反應、離子通道功能、BA代謝的基因多態性與IBS相關，支持遺傳因素參與IBS的發病。但目前有些研究結論尚不一致，仍需大規模臨床試驗進一步闡明。基因表達的精確檢測對于了解IBS分子水平的致病機制至關重要，目前新的研究方法越來越多，其中結合微陣列表達技術、調查全基因組轉錄模式、建立關于IBS轉錄組的網絡數據庫對發現IBS的易感基因有重大意義［25］。研究IBS的易感基因可以促進控制靶向關鍵受體、調節腸功能等藥物的研發，并通過了解藥物代謝差異的影響，指導個體化用藥。

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