HBV／HCV重疊感染的現(xiàn)狀與研究進展

張 寧 徐成軍 于偉燕 趙彩彥

因為具有共同的傳播途徑，所以乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染并不少見，并且由于隱匿性HBV感染的存在，HBV／HCV重疊感染的發(fā)生率可能被低估了。與單純HBV或HCV感染相比較，HBV／HCV重疊感染可能會導(dǎo)致更嚴重的肝臟損傷，重疊感染者發(fā)生肝硬化、肝功能失代償及肝細胞癌（HCC）的風(fēng)險較高。為防止肝臟疾病的進展，及時進行有效的抗病毒治療是必要的，但目前HBV／HCV重疊感染患者的最佳抗病毒治療方案仍不清楚。本文簡要綜述了關(guān)于HBV／HCV重疊感染的新近研究，以期為重疊感染的治療策略探究提供依據(jù)。

1 HBV／HCV重疊感染的流行病學(xué)

HBV／HCV重疊感染是指在慢性 HBV（或HCV）感染的基礎(chǔ)上出現(xiàn) HCV（或HBV）感染，包括以下兩種形式：（1）在慢性丙型肝炎（CHC）基礎(chǔ)上重疊感染 HBV；（2）在慢性乙型肝炎（CHB）基礎(chǔ)上重疊感染HCV，一部分患者屬于隱匿性CHB，即血清HBV表面抗原（HBsAg）陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有CHB的臨床表現(xiàn)，這部分患者也可發(fā)生HBV／HCV重疊感染。

HBV和HCV感染是導(dǎo)致全球慢性肝臟疾病的主要原因，可導(dǎo)致肝硬化和HCC［1-2］。在世界范圍內(nèi)，絕大多數(shù)HCV感染者表現(xiàn)為單純CHC，而在乙型病毒性肝炎流行的國家和地區(qū)，重疊感染兩種肝炎病毒的患者并不少見［3-5］。由于HBV、HCV感染的流行存在地理分布的差異，所以HBV／HCV重疊感染的流行率在各地之間也存在差異。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全世界約有3.5億人感染HBV，超過1.7億人感染HCV，在3.5億HBV攜帶者中，HBV／HCV重疊感染者為350萬～700萬，且隱匿性HBV感染往往是不被納入的。因此，HBV／HCV重疊感染的發(fā)生率很可能被低估了。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，約10%的HCV抗體陽性者呈現(xiàn)HBsAg陽性，20%HBsAg陽性者合并有HCV感染［6］。血液透析、器官移植、靜脈藥癮、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）等特殊人群中HBV／HCV重疊感染的流行率明顯增加。

2 HBV／HCV重疊感染病毒之間的相互作用與轉(zhuǎn)歸

2.1 HBV與HCV之間的相互作用

HBV／HCV重疊感染時，兩種病毒間存在相互抑制或干擾現(xiàn)象。研究表明，慢性HBV感染者重疊HCV感染后，更易發(fā)生乙型肝炎e抗原（HBeAg）／乙型肝炎e抗體（HBeAb）血清學(xué)轉(zhuǎn)換，甚至發(fā)生HBsAg清除［7-8］。發(fā)生慢性HBV感染的黑猩猩若重疊急性HCV感染，其血清HBsAg水平會顯著下降［4］。以上現(xiàn)象表明，兩種病毒間存在相互作用。這可以解釋在HBV流行地區(qū)，若慢性HBV感染者疊加急性HCV感染，易表現(xiàn)為隱匿性HBV感染。HCV對HBV產(chǎn)生抑制作用的機制可能是HCV的核心蛋白抑制了HBV的活動，影響HBV的轉(zhuǎn)錄［9］。這種抑制作用在HCV基因1型感染者中表現(xiàn)得尤為明顯［9-10］。臨床試驗表明，HBV／HCV重疊感染并不是均以HCV感染占主導(dǎo)。在某些HBV／HCV重疊感染者中，HBV DNA陽性與HBV DNA陰性患者相比，HCV RNA水平顯著降低。另一項研究表明，HBV／HCV重疊感染患者與單純HCV感染患者相比較，HCV RNA的清除率顯著增高［11］，HBV DNA的復(fù)制與 HCV RNA的水平呈負相關(guān)。

2.2 臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸

由于病毒間的相互作用，HBV／HCV重疊感染者的血清病毒間呈現(xiàn)“此消彼長”的特點，其多態(tài)性主要表現(xiàn)為4種不同的模式：HCV RNA（＋）／HBV DNA（-）、HBV DNA（＋）／HCV RNA（-）、HBV DNA（＋）／HCV RNA（＋）和 HBV DNA（-）／HCV RNA（-）。HBV和HCV同時活躍復(fù)制是罕見的，通常表現(xiàn)為以下兩種情況：（1）HBV占主導(dǎo)，即高水平HBV DNA和低水平HCV RNA；（2）HCV占主導(dǎo)，即高水平的HCV RNA和低水平HBV DNA，或者HBV DNA不可檢測［12］。第1種模式在亞洲患者中更為普遍，其疾病自然史類似于單純HBV感染的患者，而第2種模式多見于北美和歐洲的患者，其疾病進展類似于單純HCV感染的患者［13］。HBV和HCV可通過多種途徑相互作用，即能相互抑制，也能相互促進，同時可促進血清學(xué)轉(zhuǎn)換。研究表明，HBV DNA水平與疾病嚴重程度無關(guān)，但與疾病進展和轉(zhuǎn)歸有關(guān)；HBV／HCV重疊感染中，HCV RNA水平越低，肝功能越差；此外，HBV DNA陰性患者的HBeAg陰轉(zhuǎn)率明顯高于HBV DNA陽性患者，HCV RNA復(fù)制水平高低并不影響 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換［14］。雖然 HBV／HCV重疊感染患者體內(nèi)兩種病毒存在相互抑制，但這并未直接減緩肝臟炎性反應(yīng)的進程，反而加速了肝臟疾病的進行性惡化。HBV DNA（-）／HCV RNA（-）的感染者往往表現(xiàn)為更嚴重的肝臟損傷，推測原因可能如下：（1）HBV和HCV通過各種途徑互相抑制對方基因序列表達，從而使兩者的病毒水平處于較低狀態(tài)，互相抑制的過程促進了肝細胞損傷和疾病進展；（2）肝細胞的炎性反應(yīng)及壞死可激活機體的免疫反應(yīng)，最終使HBV和HCV均被明顯抑制；（3）在疾病的某個階段，發(fā)生炎性反應(yīng)及壞死后，有限的肝細胞只允許低水平病毒復(fù)制［14］。與單病毒感染的患者相比較，HBV／HCV重疊感染的患者更易發(fā)生嚴重的肝臟損傷，肝硬化和HCC的發(fā)生率也顯著升高［15］。雖然既往多數(shù)研究顯示HBV／HCV重疊感染可加重肝臟疾病的進展，增加HCC發(fā)生的風(fēng)險，但Jamma等［16］應(yīng)用新的細胞生物模型檢測兩種病毒間的相互作用顯示，HBV、HCV可在同一肝細胞內(nèi)復(fù)制而互不影響，遺傳特質(zhì)及適應(yīng)性免疫共同決定病毒的復(fù)制及疾病的結(jié)局，其具體機制有待進一步研究。

3 HBV／HCV重疊感染對抗病毒療效的影響

HBV／HCV重疊感染治療的首要目標仍是持續(xù)和長久地抑制和（或）清除HBV、HCV，減輕肝組織的炎性反應(yīng)，減緩肝纖維化的進展，最終減少肝硬化及HCC的發(fā)生。由于HBV／HCV重疊感染的抗病毒治療數(shù)據(jù)有限，目前還沒有針對這種特殊感染狀態(tài)的抗病毒指南。重要的是在治療之前需要先確定哪種病毒起主導(dǎo)作用，然后采用HBV、HCV單獨感染時的治療方案對重疊感染進行治療［17-18］。目前在臨床上，HCV感染主要應(yīng)用聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和利巴韋林進行治療，HBV感染主要應(yīng)用核苷（酸）類似物藥物和干擾素（IFN）治療，其中核苷（酸）類似物藥物包括恩替卡韋、替諾福韋酯、替比夫定、拉米夫定和阿德福韋酯。

3.1 HCV占主導(dǎo)的HBV／HCV重疊感染

既往的研究表明，HBV／HCV重疊感染者對普通IFN單藥治療反應(yīng)差，不利于 HCV清除［19］。HBV／HCV重疊感染IFN單藥治療的低應(yīng)答率可能與IFN受體基因表達下調(diào)，HCV的NS5蛋白增強HBV復(fù)制有關(guān)。聯(lián)合利巴韋林或應(yīng)用Peg-IFN可消除上述影響。與HCV單病毒感染者治療方案類似，對于HCV占主導(dǎo)的HBV／HCV重疊感染者而言，Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林是目前最佳的治療方案。Liu等［6］研究納入321例HCV患者，其中161例患者合并HBsAg陽性，將其余160例HBsAg陰性作為對照組。HCV基因1型患者接受Peg-IFNα-2a180μg／周聯(lián)合利巴韋林1000～1200 mg／d治療48周，而基因2／3型患者接受Peg-IFNα-2a 180μg／周聯(lián)合利巴韋林800 mg／d治療24周。治療結(jié)束后，HCV基因1型患者中HBV／HCV重疊感染組與HCV單病毒感染組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率分別為72.2%和77.3%。基因2／3型患者兩組SVR率分別為82.8%和84.0%。值得關(guān)注的是，在77例HBV／HCV重疊感染者中有36.3%治療后血清中可檢測到HBV DNA，而治療前其血清中HBV DNA不可測，但HBV DNA復(fù)發(fā)并未伴隨明顯的肝臟炎性反應(yīng)出現(xiàn)。此研究還可觀察到HBV／HCV重疊感染組有11.2%的感染者發(fā)生了HBsAg的清除。結(jié)果表明，Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林對HBV／HCV重疊感染有療效，并且短期隨訪發(fā)現(xiàn)，合并HBV感染并沒有明顯降低HCV的SVR率；針對HCV單病毒感染者不同基因型所推薦的治療方案，對HCV占主導(dǎo)的HBV／HCV重疊感染者同樣適用。然而，抗HCV應(yīng)答者較少能達到HBV DNA清除，且更有可能出現(xiàn)HBV DNA復(fù)發(fā)，因此，Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林對于 HBV／HCV重疊感染的治療可能是不全面的。

在HBV／HCV重疊感染者中，有25%～30%HCV基因1型的感染者對Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林治療無應(yīng)答［6］。在歐美西方國家，以直接作用抗病毒藥物（DAA）為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法已成為治療HCV基因1型感染者的標準治療方案。以博賽潑維和特拉潑維為基礎(chǔ)的蛋白酶抑制劑顯著提高了患者的SVR率［20］。以DAA為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法治療HCV基因1型的HBV／HCV重疊感染者的療效還有待研究。對于IFN治療無效或不能耐受IFN不良反應(yīng)的 HBV／HCV重疊感染者，應(yīng)用 DAA 清除HCV的療效也是需要關(guān)注的，但可以明確的是DAA對于清除HBsAg是無效的。

對于HCV單病毒感染，快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）與早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）是 HCV SVR早期有效的預(yù)測指標。然而對于HBV／HCV重疊感染者，RVR與SVR能否預(yù)測抗HCV應(yīng)答療效有待進一步研究。最近研究已經(jīng)證實白細胞介素-28B（IL-28B）單核苷酸多態(tài)性（SNP）在 HBV／HCV 重疊感染患者的自然進程和IFN聯(lián)合利巴韋林治療過程中的重要性［21-23］。研究發(fā)現(xiàn)，rs8099917 G基因（TG＋GG）和rs12979860 T基因（CT＋TT）導(dǎo)致治療無應(yīng)答的風(fēng)險顯著增加，與慢性HCV單病毒感染者的結(jié)果一致［22，24］。在中國，雖然感染HCV的基因型主要為應(yīng)答較差的1b型，但是由于漢族人群IL-28B基因型主要為應(yīng)答較好的CC型，對中國CHC患者積極進行IFN聯(lián)合利巴韋林治療可獲得較好的療效。因此，檢測IL28B SNP有助于臨床療效的預(yù)測，以確定患者的個體化治療方案。

3.2 HBV占主導(dǎo)的HBV／HCV重疊感染

在應(yīng)用Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的過程中，HBV對于Peg-IFN的病毒學(xué)應(yīng)答以及治療過程中或治療后HBV DNA的復(fù)發(fā)是需要關(guān)注的問題。上述研究證實，血清中HBV DNA陽性的HBV／HCV重疊感染者，經(jīng)Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林治療后，約56%的感染者取得HBV病毒學(xué)應(yīng)答，治療結(jié)束后隨訪發(fā)現(xiàn)，11.2%的患者發(fā)生HBsAg清除。然而，36.3%的感染者經(jīng)治療后，發(fā)生 HBV DNA復(fù)陽［6］。這表明Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林對HBV治療有效，但對于HBeAg陽性者，HBV DNA載量較高的HBV／HCV重疊感染的最佳治療方案有待進一步研究。目前尚缺乏有關(guān)以HBV占主導(dǎo)的HBV／HCV重疊感染患者抗病毒治療的研究，有限的數(shù)據(jù)表明IFN聯(lián)合利巴韋林治療可能是不合適的，采用增加一種或多種核苷（酸）類似物藥物來抑制HBV DNA復(fù)制可能是有效的，但需要更多的研究進行驗證［25］。在 HBV／HCV重疊感染患者中，HCV經(jīng)抗病毒治療清除后，由于HCV對HBV抑制作用消失，可能造成HBV DNA再次復(fù)制，其機制在于肝細胞核內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的持續(xù)存在。

綜上所述，HBV／HCV重疊感染比單純慢性HCV或HBV感染者的治療難度更大，研究發(fā)現(xiàn)，Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林治療HBV／HCV重疊感染有效，且有助于HCV感染患者取得SVR，同時提高HBsAg的清除率［26］，并可以降低HCC的發(fā)生率，降低病死率［27-28］。2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》中指出，患者應(yīng)先確定是哪種病毒占優(yōu)勢，然后再決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝／mL，而HCV RNA檢測不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對于HBV DNA水平高且可檢測到HCV RNA者，應(yīng)先用標準劑量的Peg-IFN聯(lián)和利巴韋林治療3個月，如HBV DNA無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定、恩替卡韋或阿德福韋酯進行治療［25］。在治療過程中或治療結(jié)束后，由于病毒間的相互作用，可能會發(fā)生臨床模式的轉(zhuǎn)變，甚至發(fā)生更嚴重的肝臟損傷，應(yīng)對此加以關(guān)注。在抗病毒治療的過程中，應(yīng)定期監(jiān)測病毒學(xué)指標，根據(jù)“優(yōu)勢病毒”的轉(zhuǎn)換選擇最佳治療方案，以免造成更嚴重的肝臟損傷。

4 HBV／HCV重疊感染的預(yù)防

HBV／HCV重疊感染的治療難度較大，且可增加肝臟相關(guān)疾病的發(fā)病率與病死率。近年來，HBV疫苗已被用于HCV感染者重疊感染HBV的預(yù)防。但與正常對照者相比較，慢性HCV感染者對HBV疫苗的應(yīng)答率較低。Wang等［29］研究了HCV感染者接種HBV疫苗時T淋巴細胞上表達的抑制性分子T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（Tim-3）介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)對HBV疫苗產(chǎn)生應(yīng)答的HCV感染者或正常對照者與無應(yīng)答的HCV感染者相比較，無應(yīng)答者T細胞上的Tim-3分子在單個核細胞上過度表達，這導(dǎo)致了IL-12／IL-23分泌的變化，這種變化影響了T細胞亞型輔助性T細胞17（Th17）的功能。TH17細胞分泌的IL-17可在自身免疫性疾病和機體防御反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。而對于HBV疫苗無應(yīng)答的HCV感染者，體外阻斷Tim-3分子，可調(diào)節(jié)IL-12／IL-23平衡和TH-17細胞的功能。這表明在對HBV疫苗無應(yīng)答的HCV感染者中，Tim-3分子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)失調(diào)，阻斷這種負性調(diào)節(jié)因子有可能提高HCV感染者接種HBV疫苗成功的概率。這為HBV疫苗應(yīng)用于HCV感染者重疊感染HBV的預(yù)防提供了新的思路。

5 展望

HBV／HCV重疊感染可以加速肝臟疾病的進展，甚至導(dǎo)致肝硬化和HCC的發(fā)生。為防止更嚴重的肝臟損傷，除進行有效的預(yù)防外，應(yīng)及時進行有效地抗病毒治療。對于HBV／HCV重疊感染患者，應(yīng)先確定“優(yōu)勢病毒”，再決定治療方案。由于兩種病毒間存在相互干擾，在抗病毒治療前與治療過程中，可能發(fā)生“優(yōu)勢病毒”的轉(zhuǎn)變，對此應(yīng)及時調(diào)整治療方案。HBV／HCV重疊感染患者的最佳抗病毒治療方案還有待進一步研究。

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