核不均一核糖核蛋白與病毒復制

馮曉輝，湯 承，朱 鑫，岳 華

(西南民族大學生命科學與技術學院，成都 610041)

核不均一核糖核蛋白與病毒復制

馮曉輝，湯 承，朱 鑫，岳 華*

(西南民族大學生命科學與技術學院，成都 610041)

核不均一核糖核蛋白(hnRNPs)是一類高度保守的RNA結合蛋白，廣泛存在于動物的各種組織和細胞中，其主要生理功能是參與細胞中mRNA前體的剪接、mRNA的轉運、mRNA的穩定性以及轉錄的調控。近年來的研究發現，hnRNPs可以通過與病毒核酸、病毒蛋白質結合，調控宿主細胞凋亡等機制影響病毒的復制過程。作者對hnRNPs與病毒復制關系的研究進展做一綜述，以期為病毒與機體互作的研究提供參考。

核不均一核糖核蛋白；病毒；復制；機制

病毒復制是一個相當復雜的過程，需要在宿主細胞內完成，病毒必須借助宿主因子來完成病毒的生命周期[1]，因此鑒定參與病毒復制的宿主因子及其作用機制，對于深入了解病毒與機體互作的分子機制，研究新的抗病毒策略具有重要意義。近年來，基于基因組學和蛋白質組學技術已經鑒定了數百種影響病毒復制的宿主因子，這些因子中有10%～20%是RNA結合蛋白(RNA-binding protein)[2]。RNA結合蛋白在基因轉錄后調控中發揮重要的作用，它通過與RNA相互作用來調節細胞的多種功能。RNA結合蛋白在RNA剪接、多聚腺苷化作用、序列編輯、RNA轉運、維持RNA的穩定和降解、細胞內定位和翻譯控制等RNA代謝的各個方面發揮重要作用。已有研究表明多種RNA結合蛋白參與了對RNA病毒的影響，這些RNA結合蛋白包括eEF1A、hnRNPs和Lsm 1-7 復合體等[2]。核不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，hnRNPs)是一類RNA結合蛋白，近年來，國內外關于hnRNPs家族對多種病毒復制影響的報道日益增多，hnRNPs與病毒互作的關系受到越來越多的關注。作者對hnRNPs的結構、功能以及其在病毒復制過程中發揮的作用進行綜述，為進一步研究病毒與機體互作的機制提供參考。

1 hnRNPs的結構和生理功能

hnRNPs家族成員約有30個，其中一些成員可以通過剪接產生多個亞型。在hnRNPs家族成員中，除hnRNP U之外，所有的hnRNPs家族成員都含有RBD(RNA-binding domain)結構域，除了RBD結構域，hnRNPs還有其他輔助的結構域，例如富甘氨酸結構域、富酸性或脯氨酸結構域[3]。RBD結構域包括一個以上的RNA結合結構域，通常由RNA識別基元(RNA-recognition motif，RRM)和KH結構域及羧基端的輔助基元(如RGG)構成[4]。RRM結構域是該蛋白質家族中最普遍的功能域。RRM結構域以包含β1-α1-β2-β3-α2-β4結構及RNP1和RNP2結構為特征，通過RNP1和RNP2的共有序列與RNA結合。這種結構特點使得RRM能夠以非鏈特異性的方式結合不同長度的單鏈核酸，包括ssDNA。少數hnRNPs不具有典型的RRM結構域，例如hnRNPs E/K通過KH結構域與RNA結合，KH結構域通過與RNA或者ssDNA結合也可以參與許多生物學過程；hnRNP U通過富甘氨酸結構域(glycine-rich domain)與RNA結合發揮作用[3]。

hnRNPs主要存在于細胞核，按照功能可以分為兩類，一類是能夠核質穿梭的蛋白質復合體，參與成熟mRNA的轉運和定位，另一類是核定位蛋白質復合體，與前體RNA的3′端下游區域具有高度親和性，防止前體RNA輸出到核外。核定位蛋白質復合體可識別核滯留信號(nuclear retention signal)，而穿梭蛋白復合體可以識別出核信號(nuclear export sequence)，二者在核內均與mRNA結合，可分別封閉核定位和出核信號[4]。

hnRNPs在各種細胞和組織中廣泛表達，其最顯著的功能是通過與RNA結合影響RNA的代謝。RNA代謝分為細胞核部分和細胞質部分，在細胞核內發生轉錄，剪接，5′端加帽子及3′端多聚腺苷酸化過程，在細胞質內發生轉運、翻譯和降解等過程。由于hnRNPs核質穿梭的功能使得這兩個過程銜接更加緊密[3]。Pre-mRNA在細胞核經過hnRNPs等參與的剪接及編輯完成轉錄和轉錄后修飾成為成熟的mRNA，成熟的mRNA經核孔復合體進入細胞質，此過程也需要hnRNPs的協助，mRNA出核時，核定位蛋白復合體先解體；mRNA進入細胞質后，穿梭蛋白復合體解體后重新入核，從而調控mRNA的出核過程[4]。hnRNPs在細胞質內參與轉錄后調控，mRNA的穩定性等過程。真核生物在轉錄后需要在3′端鏈接多聚腺苷酸尾巴，hnRNPs在此過程中發揮了重要的作用。hnRNP H促進了前體mRNA的多聚腺苷酸化，hnRNP F則抑制了前體mRNA的多聚腺苷酸化。hnRNP D、E1、E2可以靶向目標mRNA 3′-UTR，影響mRNA的半衰期，從而影響mRNA的穩定性[4]。hnRNPs參與RNA代謝的所有過程，并且參與其他方面的核酸代謝，比如：端粒的維護，染色質的結構重組和DNA修復[3]。

hnRNPs在細胞質內還參與了對環境刺激的應答等過程。 hnRNP A2/B1、hnRNP Q在細胞質內參與mRNA顆粒形成，hnRNP P以應激顆粒的形式參與細胞應激反應[3]。近年來研究表明，hnRNPs不僅在生理條件下發揮重要的作用，還參與多種病毒性疾病、癌癥及自身免疫性疾病的發生過程[5]。下文將闡述hnRNPs在病毒復制過程中發揮的作用及其機制。

2 hnRNPs在病毒復制過程中的作用和機制

近年來研究發現hnRNPs影響了多種病毒的復制。這些病毒包括丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、甲型流感病毒(influenza A virus)、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus，HDV)、鼠肝炎病毒(mouse hepatitis virus，MHV)、水皰性口炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)、人乳頭瘤病毒16型(human papillomavirus type 16，HPV16)、辛德畢斯病毒(Sindbis virus，SV)、腸病毒71型(enterovirus 71，EV71)、尼帕病毒(Nipah virus，NiV)和單純性皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)等。病毒類型遍布DNA病毒、正鏈RNA病毒、負鏈RNA病毒、逆轉錄病毒及微小病毒(表1)。

2.1 hnRNPs通過與病毒核酸結合影響病毒復制

hnRNPs家族中普遍存在RRM結構域，缺失分析表明RRM結構域是RNA結合活性所必須的。目前的研究表明RRM-型RNA結合蛋白參與前體mRNA 5′-端的加帽、加Poly(A) 尾和剪切等RNA 的加工過程[31]。在hnRNPs與病毒相互作用的研究中發現，病毒分子充分利用了hnRNPs家族的這一特性來完成自身復制。這些病毒中既有RNA病毒也有DNA病毒和逆轉錄病毒。

表1 hnRNPs影響多種病毒復制

Table 1 hnRNPs affect multiple virus replication

hnRNPs病毒Virus名稱Name分類Classification功能Function參考文獻ReferenceshnRNPA1hnRNPA/BhnRNPA2/B1hnRNPChnRNPDhnRNPFhnRNPHhnRNPKhnRNPLhnRNPUHCVVSVHPV16SVEV71MHVHIVInfluenzaAvirusHCVHCVNiVInfluenzaAvirusHIVHPVHCVInfluenzaAvirusHIVHBVVSVEV71HCVHDVHSVHIV正鏈RNA病毒負鏈RNA病毒DNA病毒RNA病毒微小病毒RNA病毒逆轉錄病毒負鏈RNA病毒正鏈RNA病毒正鏈RNA病毒負鏈RNA病毒負鏈RNA病毒逆轉錄病毒DNA病毒正鏈RNA病毒負鏈RNA病毒逆轉錄病毒DNA病毒負鏈RNA病毒微小病毒正鏈RNA病毒負鏈RNA病毒DNA病毒逆轉錄病毒結合RNA非編碼區,促進病毒復制影響病毒蛋白質合成參與RNA可變剪接結合RNA,參與轉錄后調控結合RNA,參與轉錄后調控參與轉錄調控參與前體mRNA剪接抑制病毒RNA/蛋白質合成和mRNA核質遷移結合3'非編碼區促進病毒mRNA翻譯結合3'非編碼區,參與轉錄后調控增強RNA聚合酶活性,促進病毒復制參與mRNA剪接調控蛋白質合成調控病毒RNA表達,促進病毒復制調控mRNA剪接激活膜轉錄信號,促進病毒轉錄調控病毒復制抑制宿主細胞凋亡,促進病毒蛋白質表達結合病毒RNA5'非編碼區,參與病毒復制增強病毒翻譯效率結合病毒RNA促進病毒mRNA穩定性和核質遷移調控病毒mRNA穩定性[6][7][8][9][9][10][11-13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30]

2.1.1 hnRNPs與病毒RNA結合影響病毒復制 研究發現hnRNPs家族的成員能與多種病毒，包括HCV、HIV、HSV、HPV16、SV的mRNA的3′和/或5′NTR(nontranslated region)結合，影響病毒mRNA的穩定性及翻譯效率。3′NTR常作為負鏈RNA病毒的復制起始模板，5′NTR對于病毒RNA的有效擴增是必需的，且3′NTR和5′NTR區包含一些順式作用元件(包括啟動子、增強子、沉默子和調控序列等)，它們的作用是參與基因表達的調控。R.R.Gontarek等研究表明hnRNP C可以與HCV的3′NTR的富嘧啶區結合，推測hnRNP C參與了HCV RNA復制的起始及調節[15]。C.S.Kim等研究表明hnRNP A1通過結合HCV的3′和5′NTR(nontranslated region)的順式作用元件影響病毒的復制，siRNA干涉hnRNP A1表達后顯著抑制HCV病毒粒子的形成，表明HCV的復制需要hnRNP A1的存在[6]。HIV-1編碼病毒蛋白質時，其前體mRNA剪接必須是低效的，外顯子剪接沉默子(exonic splicing silencers，ESSs)對于抑制HIV-1 mRNA剪接是必不可少的，研究表明，hnRNP A/B能夠與exon 2 ESSs結合抑制它的活性，干涉hnRNP A/B后exon 2 ESSs的活性恢復，即hnRNP A/B的存在對于HIV-1蛋白的合成是有利的[11-13]，hnRNP H與hnRNP A/B具有相似的功能[19]。hnRNP L通過與單純性皰疹病毒(HSV)的mRNA前處理增強子(PPE，pre-mRNA processing enhancer)結合促進了該病毒前體mRNA的穩定性，mRNA的多聚腺苷酸化及mRNA的核質轉運[29]；人乳頭瘤病毒16型(HPV16)感染上皮細胞時，hnRNP A1表達上調并與該病毒的晚期調控元件(late regulatory element，LRE)結合促進mRNA的可變剪接和晚期蛋白的合成與調控[8]。B.Fan等鑒定出hnRNP K可以與識別HCV 5′末端序列的莖環結構(stem-loop I)，調節HCV RNA的表達和代謝[21]。此外，對其他病毒的研究中也有類似的機制。腸病毒71型(EV71)感染宿主細胞后在細胞質中完成復制，hnRNP A1和hnRNP K的從細胞核轉移到細胞質中，在細胞質中hnRNP A1及hnRNP K與EV71的5′-UTR區域互相結合促進了病毒RNA的合成[9，26]，hnRNP A1對辛德畢斯病毒(SV)也具有上述相同的作用[9]；hnRNP D與尼帕病毒(NiV)的3′UTR結合后，使得尼帕病毒N基因的mRNA合成受到抑制，從而抑制尼帕病毒的復制[17]。

內部核糖體進入位點(internal ribosomal entry site，IRES)，是一段核酸序列，它的存在能夠使蛋白質翻譯起始不依賴于5′帽結構，從而使直接從mRNA中間起始翻譯成為可能。一般來講，內部核糖體進入位點通常位于RNA病毒基因組的5′非翻譯區(UTR)，這樣病毒蛋白的翻譯就可以不依賴于5′帽子結構。K.Y.Paek等研究了hnRNP D與HCV的互作，發現hnRNP D可以與HCV 5′NTR的內部核糖體進入位點(IRES)結合促進HCV mRNA的翻譯，過表達hnRNP D促進了HCV依賴IRES的翻譯作用，干涉hnRNP D后作用與過表達的作用相反[16]。另外，還有研究表明hnRNP L結合HCV 3′NTR的IRES，影響相關mRNA的翻譯效率，進而影響HCV的復制[27]。

在對一些病毒的研究中，hnRNPs與病毒RNA的互作雖然沒有涉及到上文中明顯的結合位點，但hnRNPs也發揮了相似的功能。P.L.Tsai等發現hnRNP K與甲型流感病毒M1 mRNA直接結合調節M1 mRNA剪接，進而影響M2/M1 mRNA和蛋白質比例，影響病毒的復制，敲低hnRNP K抑制了病毒的復制，表明hnRNP K對于病毒復制是需要的[22]。hnRNP A1與MHV RNA的轉錄調節區域結合來調節病毒RNA依賴的RNA轉錄[10]；而且在MHV與宿主互作過程中，多種type A/B hnRNPs能夠代替hnRNP A1行使RNA調節的功能[32]。hnRNP U能夠特異性的結合HIV-1 mRNA的3′LTR(long terminal repeat)區域，從而抑制病毒mRNA在細胞質內的積累，即抑制mRNA的出核轉運，最終抑制HIV-1基因表達[30]。

2.1.2 hnRNPs與病毒DNA結合影響病毒復制 L.F.Ng等發現hnRNP K與HBV DNA Enh II regulatory region結合調節HBV的復制效率，hnRNP K過表達促進了HBV DNA的擴增，siRNA干涉hnRNP K顯著抑制了HBV DNA的擴增，認為hnRNP K可以作為治療乙型肝炎的分子靶點[24]。

hnRNPs通過與病毒核酸結合對病毒復制的影響遍布病毒復制的整個過程，從復制起始調節，病毒mRNA的轉運，到病毒晚期蛋白的調控。這些病毒包括DNA病毒、正鏈RNA病毒、負鏈RNA病毒、逆轉錄病毒和微小病毒，因此hnRNPs對病毒核酸的影響具有普遍的現象。

2.2 hnRNPs通過與病毒蛋白質結合影響病毒復制

hnRNPs作為一類RNA結合蛋白，在參與宿主或病原體RNA調節時常以復合體的形式存在，病毒RNA或ssDNA在進入宿主細胞后并不是以裸露的形式存在，而是常常伴隨病毒蛋白質或宿主分子的存在，使得hnRNPs與病毒蛋白質結合成為可能。

Y．Wang等鑒定出hnRNP A2/B1可以與甲型流感病毒的NS1蛋白結合，抑制流感病毒NS1 mRNA，vRNA和蛋白質的表達，并抑制NS1 mRNA的出核轉運，最終抑制流感病毒的復制[14]。J.H.Lee等研究表明hnRNP F通過與甲型流感病毒的NS1蛋白直接結合，增強病毒轉錄酶活性來促進病毒復制[18]。 D.Wolf等研究表明，HIV Nef蛋白與宿主因子hnRNP K結合激活了Lck和Erk1/2，激活的Erk1/2使得轉錄去抑制，最終導致HIV大量擴增[23]；hnRNP A1可以與MHV的核衣殼蛋白物理性結合，影響病毒RNA的代謝[33]。hnRNP H通過與HPV16的L1蛋白相互結合促進病毒晚期蛋白衣殼蛋白的合成，提高病毒組裝的效率，從而加快HPV16的復制[20]。

宿主細胞中存在復雜的調節和代謝網絡，病毒在宿主細胞內的復制過程也相當復雜。上述hnRNPs與病毒蛋白質結合影響病毒復制的詳細分子機制并不清楚，未來需要進一步研究。

2.3 hnRNPs通過影響細胞凋亡影響病毒復制

病毒感染與細胞凋亡存在密切的聯系。目前研究表明有20多種病毒可以調節細胞凋亡，既可以表現為誘導細胞凋亡也可以表現為抑制細胞凋亡。病毒感染影響細胞凋亡一方面可以通過病毒蛋白質直接誘導或抑制細胞的凋亡，另一方面通過病毒編碼的產物影響凋亡基因的表達間接誘導或抑制細胞的凋亡[34]，在此過程中需要宿主蛋白質的參與。研究表明hnRNPs參與了對細胞凋亡的調節，最終影響病毒的復制。在水泡性口炎病毒(VSV)感染情況下，hnRNP A1的出核轉運增加，重新定位于細胞質中，VSV誘導hnRNP A1發生重新定位使得宿主細胞凋亡加快，推測hnRNP A1對于細胞凋亡信號是必須的[7]，相反，hnRNP K通過抑制宿主細胞的凋亡，抑制抗病毒蛋白質的合成，促進病毒所需蛋白質的合成來促進VSV的復制[25]。

3 小結與展望

目前已鑒定hnRNPs參與HCV、influenza A virus、HIV、HBV、HDV、鼠MHV、VSV、HPV16、SV、EV71、NiV和HSV等12種病毒的復制過程。其分子機制主要是通過與病毒核酸、病毒蛋白質結合，影響細胞凋亡的方式來影響病毒的復制，一些hnRNPs可促進某些病毒的復制，如hnRNP F與甲型流感病毒NS1蛋白直接結合促進病毒復制，而一些hnRNPs則抑制某些病毒的復制，如hnRNP A2/B1與甲型流感病毒的NS1蛋白結合抑制流感病毒的復制。從現有的資料來看，hnRNPs涉及的病毒類型包括了DNA病毒、正鏈RNA病毒、負鏈RNA病毒、逆轉錄病毒及微小病毒等，但目前hnRNPs對病毒影響的研究主要集中在人類相關的病毒。負鏈RNA病毒中的甲型流感病毒對人畜危害巨大，但目前對hnRNPs在畜禽甲型流感病毒體內復制過程中的作用還不清楚。并且，DNA病毒、正鏈RNA病毒、逆轉錄病毒及微小病毒中也有對很多畜禽危害嚴重的病毒種。因此進一步開展畜禽病毒與hnRNPs互作的研究，對深入理解動物病毒感染與免疫機制十分必要。

[1] 伯曉晨，楊 靜，王升啟.病毒-宿主相互作用的系統生物學與宿主靶向抗病毒策略[J].中國藥理學與毒理學雜志，2013，27(2)：127-131. BO X C，YANG J，WANG S Q.Systems biology approach for virus-host interaction and hostdirected antiviral strategy[J].ChineseJournalofPharmacologyandToxicology，2013，27(2)：127-131.(in Chinese)

[2] LI Z，NAGY P D.Diverse roles of host RNA binding proteins in RNA virus replication[J].RNABiol，2011，8(2)：305-315.

[3] HAN S P，TANG Y H，SMITH R.Functional diversity of the hnRNPs：past，present and perspectives[J].BiochemJ，2010，430(3)：379-392.

[4] 劉一沉，任長虹，王航雁，等.不均一性核糖核蛋白(hnRNP)在中樞神經系統中的作用[J].軍事醫學科學院院刊，2010，34(1)：80-83. LIU Y C ，REN C H ，WANG H Y，et al.Research progress in the role of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein in the central nervous system[J].BulletinoftheAcademyofMilitaryMedicalSciences，2010，34(1)：80-83.(in Chinese)

[5] 陳 堯，王亦男，周宏灝.核不均一核糖核蛋白功能與疾病關系的研究進展[J].生理科學進展，2008，39(2)：109-113. CHEN Y，WANG Y N，ZHOU H H.Progress in the study of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein and its relation with diseases[J].ProgressinPhysiologicalSciences，2008，39(2)：109-113.(in Chinese)

[6] KIM C S，SEOL S K，SONG O K，et al.An RNA-binding protein，hnRNP A1，and a scaffold protein，septin 6，facilitate hepatitis C virus replication [J].JVirol， 2007，81(8)：3852-3865.

[7] PETTIT KNELLER E L，CONNOR J H，LYLES D S.hnRNPs relocalize to the cytoplasm following infection with vesicular stomatitis virus[J].JVirol，2009，83(2)：770-780.

[8] CHEUNIM T，ZHANG J，MILLIGAN S G，et al.The alternative splicing factor hnRNP A1 is up-regulated during virus-infected epithelial cell differentiation and binds the human papillomavirus type 16 late regulatory element [J].VirusRes， 2008，131(2)：189-198.

[9] LIN J Y，SHIH S R，PAN M，et al.hnRNP A1 interacts with the 5'untranslated regions of enterovirus 71 and sindbis virus RNA and is required for viral replication[J].JVirol，2009，83(12)：6106-6114.

[10] LI H P，ZHANG X，DUNCAN R，et al.Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 binds to the transcription-regulatory region of mouse hepatitis virus RNA [J].ProcNatlAcadSciUSA，1997，94(18)：9544-9549.

[11] DOMSIC J K，WANG Y，MAYEDA A，et al.Human immunodeficiency virus type 1 hnRNP A/B-dependent exonic splicing silencer ESSV antagonizes binding of U2AF65 to viral polypyrimidine tracts[J].MolCellBiol，2003，23(23)：8762-8772.

[12] CAPUTI M，MAYEDA A，KRAINER A R，et al.hnRNP A/B proteins are required for inhibition of HIV-1 pre-mRNA splicing[J].EMBOJ，1999，18(14)：4060-4067.

[13] BILODEAU P S，DOMSIC J K，MAYEDA A，et al.RNA splicing at human immunodeficiency virus type 1 3' splice site A2 is regulated by binding of hnRNP A/B proteins to an exonic splicing silencer element[J].JVirol，2001，75(18)：8487-8497.

[14] WANG Y，ZHOU J，DU Y.hnRNP A2/B1 interacts with influenza A viral protein NS1 and inhibits virus replication potentially through suppressing NS1 RNA/protein levels and NS1 mRNA nuclear export [J].Virology，2014，449：53-61.

[15] GONTAREK R R，GUTSHALL L L，HEROLD K M，et al.hnRNP C and polypyrimidine tract-binding protein specifically interact with the pyrimidine-rich region within the 3'NTR of the HCV RNA genome[J].NucleicAcidsRes，1999，27(6)：1457-1463.

[16] PAEK K Y，KIM C S，PARK S M，et al.RNA-binding protein hnRNP D modulates internal ribosome entry site-dependent translation of hepatitis C virus RNA[J].JVirol，2008，82(24)：12082-12093.

[17] HINO K，SATO H，SUGAI A，et al.Downregulation of Nipah virus N mRNA occurs through interaction between its 3' untranslated region and hnRNP D[J].JVirol，2013，87(12)：6582-6588.

[18] LEE J H，KIM S H，PASCUA P N，et al.Direct interaction of cellular hnRNP-F and NS1 of influenza A virus accelerates viral replication by modulation of viral transcriptional activity and host gene expression [J].Virology，2010，397(1)：89-99.

[19] JACQUENET S，MéREAU A，BILODEAU P S，et al.A second exon splicing silencer within human immunodeficiency virus type 1 tat exon 2 represses splicing of Tat mRNA and binds protein hnRNP H [J].JBiolChem，2001，276(44)：40464-40475.

[20] ZHENG Z Z，SUN Y Y，ZHAO M，et al.Specific interaction between hnRNP H and HPV16 L1 proteins：implications for late gene auto-regulation enabling rapid viral capsid protein production [J].BiochemBiophysResCommun，2013，430(3)：1047-1053.

[21] FAN B，LU K Y，REYMOND SUTANDY F X，et al.A human proteome microarray identifies that the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP K) recognizes the 5′ terminal sequence of the hepatitis C virus RNA[J].MolCellProteomics，2014，13(1)：84-92.

[22] TSAI P L，CHIOU N T，KUSS S，et al.Cellular RNA binding proteins NS1-BP and hnRNP K regulate influenza A virus RNA splicing[J].PLoSPathog，2013，9(6)：e1003460.

[23] WOLF D，WITTE V，CLARK P，et al.HIV Nef enhances Tat-mediated viral transcription through a hnRNP-K-nucleated signaling complex [J].CellHostMicrobe，2008，4(4)：398-408.

[24] NG L F，CHAN M，CHAN S H，et al.Host heterogeneous ribonucleoprotein K (hnRNP K) as a potential target to suppress hepatitis B virus replication[J].PLoSMed，2005，2(7)：e163.

[25] DINH P X，DAS A，FRANCO R，et al.Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K supports vesicular stomatitis virus replication by regulating cell survival and cellular gene expression[J].JVirol，2013，87(18)：10059-10069.

[26] LIN J Y，LI M L，HUANG P N，et al.Heterogeneous nuclear ribonuclear protein K interacts with the enterovirus 71 5' untranslated region and participates in virus replication [J].JGenVirol，2008，89(Pt10)：2540-2549.

[27] HAHM B，KIM Y K，KIM J H，et al.Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L interacts with the 3' border of the internal ribosomal entry site of hepatitis C virus[J].JVirol，1998，72(11)：8782-8788.

[28] SIKORA D，GRECO-STEWART V S，MIRON P，et al.The hepatitis delta virus RNA genome interacts with eEF1A1，p54(nrb)，hnRNP-L，GAPDH and ASF/SF2 [J].Virology， 2009，390(1)：71-78.

[29] GUANG S，FELTHAUSER A M，MERTZ J E.Binding of hnRNP L to the pre-mRNA processing enhancer of the herpes simplex virus thymidine kinase gene enhances both polyadenylation and nucleocytoplasmic export of intronless mRNAs[J].MolCellBiol，2005，25(15)：6303-6313.

[30] VALENTE S T，GOFF S P.Inhibition of HIV-1 gene expression by a fragment of hnRNP U[J].MolCell，2006，23(4)：597-605.

[31] 陳 璇，李文正，邵 巖，等.動植物中RNA 結合蛋白的研究進展[J].生物技術通報，2007(3)：9-15. CHEN X，LI W Z，SHAO Y，et al.Progress in RNA-binding proteins in animals and plants[J].BiotechnologyBulletin，2007(3)：9-15.(in Chinese)

[32] SHI S T，YU G Y，LAI M M.Multiple type A/B heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNPs) can replace hnRNP A1 in mouse hepatitis virus RNA synthesis[J].JVirol，2003，77(19)：10584-10593.

[33] WANG Y，ZHANG X.The nucleocapsid protein of coronavirus mouse hepatitis virus interacts with the cellular heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1invitroandinvivo[J].Virology，1999，265(1)：96-109.

[34] 李衛中.病毒感染與靶細胞凋亡[J].中國社區醫師(醫學專業)，2013，15(3)：15-16. LI W Z.Virus infection and target cell apoptosis[J].ChineseCommunityDoctors，2013，15(3)：15-16.(in Chinese)

(編輯 白永平)

Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein and Virus Replication

FENG Xiao-hui，TANG Cheng，ZHU Xin，YUE Hua*

(CollegeofLifeScienceandTechnology，SouthwestUniversityforNationalities，Chengdu610041，China)

Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNPs) is a family of highly conserved RNA-binding proteins，which widely exist in most kinds of tissues and cells.HnRNPs primarily participate in pre-mRNA slicing，mRNA transport，mRNA stability and post-transcriptional regulation in physiological condition.For the past few years，studies have found that hnRNPs could affect viral replication through multiple mechanisms，including binding with viral nuclei acid or viral protein，and regulating apoptosis of host cells.This paper reviews the progress in the study of the relation between heterogeneous nuclear ribonucleoprotein and virus replication.

heterogeneous nuclear ribonucleoprotein；virus；replication；mechanism

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.06.002

2014-09-15

國家自然科學基金項目(31172307)

馮曉輝(1988-)，男，河北鹿泉人，碩士生，主要從事病原分子生物學的研究，E-mail:892988373@qq.com

*通信作者：岳 華，E-mail: yhua900@163.com

S852.65

A

0366-6964(2015)06-0882-07