磁性載藥納米粒的研究進展

吳曉軍

摘 要：磁性載藥納米粒因具有非侵入性和高靶向性等特點，已成為當前給藥系統(tǒng)的研究熱點之一。其靶向遞送是將藥物負載到高磁響應性的納米粒上，利用外磁場使納米粒移動并聚集于靶器官或靶組織，從而提高靶器官或靶組織的藥物濃度，降低藥物對正常組織的毒副作用，提高藥物的生物利用度。該文就磁性納米粒的性質、制備方法及其用作藥物載體等方面的內容進行了探討。相信隨著藥學、分子生物學、醫(yī)學、電磁學、高分子材料學和納米技術的不斷發(fā)展，載藥磁性納米粒將成為最具療效的靶向給藥系統(tǒng)而應用于臨床。

關鍵詞：磁性 納米粒 載藥 靶向

中圖分類號：R9 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）12（a）-0006-02

19世紀初，出現(xiàn)病變部位靶向給藥概念，20世紀70年代人們開始研究磁控靶向藥物傳遞系統(tǒng)。近年來，隨著納米材料和納米技術的不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)磁性納米粒因其小尺寸效應和表面效應，具有許多不同于體相材料的特殊磁性質，如超順磁性、高矯頑力、低居里溫度等，在生物醫(yī)藥領域具有極大的應用前景。以磁性納米粒作為藥物載體材料，可控制藥物在靶器官或靶組織釋放，減小藥物毒副作用，同時可降低藥物的用量，提高藥物的生物利用度[1]?；诖判约{米粒的制備及其給藥系統(tǒng)已成為當前研究的熱點。

磁性納米粒主要包括Fe、Co、Ni以及它們的氧化物。鐵的氧化物有Fe3O4、γ-Fe2O3和α-Fe2O3；鐵與過渡金屬鈷、鎳、錳的混合氧化物有CoFe2O4、NiFe2O4和MnFe2O4等。雖然CoFe2O4、NiFe2O4和MnFe2O4納米粒的磁性較強，但它們的細胞毒性也較強，因此難以用作藥物的載體材料。而Fe3O4和γ-Fe2O3具有良好的超順磁性和生物安全性，因此可望用于生物醫(yī)藥領域。通過將磁性納米粒與高分子復合制備磁性納米復合微粒，可進一步提高磁性納米粒的載藥量、生物相容性并可控制藥物的釋放速率。

1 載藥磁性納米粒的結構和靶向機理

載藥磁性納米粒通常包含藥物、磁性納米顆粒和骨架材料，常采用核殼結構：起靶向作用的磁核，具有親和性、生物相容性的殼層和包裹于粒子內部或與殼層高分子結合的藥物。根據磁核、殼層與藥物結合方式的不同，可分為三種：（1）以磁性材料為核，藥物連接在高分子殼層上；（2）以連接藥物的高分子為核，磁性材料為殼層；（3）以連接藥物的高分子為核，磁性材料為殼層，磁殼再用高分子修飾。

磁靶向載藥納米粒通過注射或口服的方式進入人體后，在病變部位的外部施加一定強度的磁場，利用磁場的誘導效應，可避開網狀內皮系統(tǒng)巨噬細胞的吞噬作用，使磁性載藥納米粒聚集到病變部位，隨后，藥物以受控的方式定位釋放。磁靶向給藥可明顯降低用藥劑量，實現(xiàn)給藥系統(tǒng)高效和低毒的統(tǒng)一。

2 磁性納米粒的合成

合成磁性納米粒的方法主要有溶膠-凝膠法、水熱合成法、沉淀法、微乳法等。

2.1 溶膠-凝膠法

溶膠-凝膠法反應條件溫和，產物均勻性好，納米粒粒徑小，且易參雜，可制備多組分氧化物納米粒。溶液-凝膠法是將金屬有機或無機化合物經過溶液、溶膠、凝膠而固化，再經熱處理制備納米粒的方法。通過在液態(tài)下混合原料，實現(xiàn)前驅體在分子級別上的均質化，再凝膠固化，因此溶膠-凝膠法制備的納米粒粒徑小且分布均勻。

方學玲等[2]以正硅酸乙酯和Fe（No3）3·9H2o作為SiO2和Fe2O3的前驅體，無水乙醇和鹽酸作為溶劑和催化劑，十六烷基三甲基溴化銨為表面活性劑，采用溶膠-凝膠法制備了具有超順磁性的α-Fe2O3/SiO2納米粒。表面活性劑的存在使納米粒具有良好的分散性。通過改變前驅體的配比，可調控α-Fe2O3/SiO2納米粒的磁性能。

2.2 水熱合成法

水熱法是以水為反應介質，使反應物在高壓釜中于高溫高壓下進行化學反應，獲得納米粒的方法。水熱法可直接得到結晶良好的粉體，無需高溫煅燒處理，避免了粉體的硬團聚和結構缺陷。

Cheng等[3]以FeCl3為前驅體，乙二醇為還原劑，乙酸鈉為靜電穩(wěn)定劑，通過水熱法制備了磁性Fe3O4微球。

Liu等[4]用十二烷基硫酸鎳作為反應物和表面活性劑，與FeCl3和NaOH溶液在120 ℃水熱合成了NiFe2O4納米粒，其飽和磁化強度達到30.4 emu/g。

水熱法制備納米粒時，由于反應釜中溶液溫度的不均勻，釜中不同區(qū)域產物成核時間不同，先期成核微晶可能聚集長大，所得納米粒粒徑分布稍寬。通過加入表面活性劑抑制晶核的聚集生長，可獲得粒徑分布窄的小粒徑納米粒。

2.3 沉淀法

沉淀法主要包括共沉淀法、氧化沉淀法、氧化還原沉淀法等。共沉淀法是將一定比例的Fe2+、Fe3+溶液，以NH3·H2O或NaOH為沉淀劑沉淀出來，再經磁分離、洗滌、干燥得到Fe3O4納米粒。氧化沉淀法是將Fe2+溶液，用NH3·H2O或NaOH反應成Fe（OH）2后，再經氧化劑如H2O2等氧化獲得Fe3O4納米粒。氧化還原法是以還原劑將Fe3+部分還原為Fe2+，至溶液中Fe3+與Fe2+物質量為2：1時，加入沉淀劑獲得Fe3O4納米粒。為防止Fe3O4納米粒的團聚，常加入表面活性劑起分散作用。

劉春麗等[5]以水和乙醇為分散介質，油酸、十二烷基苯磺酸鈉為表面活性劑，采用共沉淀法合成了分散性良好的Fe3O4納米粒。

張峰等[6]以聚乙二醇為表面活性劑，采用共沉淀法制備了聚乙二醇（PEG）包覆的Fe3O4納米粒，并考察了PEG用量對Fe3O4納米粒在水中懸浮穩(wěn)定性的影響。

2.4 微乳法

微乳法是通過將金屬鹽和沉淀劑制備成油包水（W/O）型微乳液，使納米粒成核和生長限制在水相微區(qū)進行，再經后處理得到超細粒子。粒子的粒徑主要受水相微區(qū)大小的控制。endprint

宋麗賢等[7]以脂肪醇聚氧乙烯醚（AEO9）為表面活性劑，環(huán)己烷為油相，正丁醇作助溶劑，分別制備了Fe2+/Fe3+和NaOH的W/O型微乳液，再將兩者共混獲得平均粒徑約24nm、飽和磁化強度在66 emu/g左右的超順磁性Fe3O4納米粒。

3 磁性納米粒的表面修飾及載藥

磁性納米?？赏ㄟ^共價偶聯(lián)和表面吸附等方法進行表面修飾，與有機物小分子、高分子和無機材料相結合形成核-殼結構的磁性復合微球。它既具有磁性，又具有表面活性基團，能進一步和細胞、酶、蛋白質、抗體及核酸等生物成分偶聯(lián)。修飾材料主要包括殼聚糖、海藻酸鈉、環(huán)糊精、PEG等。表面修飾可提高磁性納米粒的生物相容性，并擴展其在生物技術領域的應用范圍，如用于靶向給藥、細胞分離、固定化酶、免疫分析和磁控栓塞等。

3.1 磁性納米粒載藥

陸春因[8]以海藻酸鈉（SAL）作為載體，將其在酸性及超聲的條件下與藥物布洛芬（IBU）和四氧化三鐵（Fe3O4）共沉淀，制備了粒徑約200 nm的磁性載藥納米粒（SAL/IBU/Fe3O4），其中Fe3O4粒徑約10 nm，體外釋放實驗表明該磁性納米粒具有明顯的pH敏感性。

閆潤民等[9]制備了紫杉醇-四氧化三鐵磁性載藥脂質納米粒，發(fā)現(xiàn)其具有良好的超順磁響應性，在外加磁場驅動下可通過血腦屏障定向分布于腦組織細胞間質并進入細胞內，可顯著提高靶區(qū)化療藥物濃度，增強抗腫瘤效果。

環(huán)糊精具有獨特的內疏水、外親水型空腔結構，在醫(yī)藥領域有著廣泛的應用。通過環(huán)糊精修飾磁性納米粒得到新型核殼結構功能復合物，可用作藥物載體，控制藥物分子在靶器官或靶組織釋放，該復合物可克服磁性納米粒的生物利用度低、載藥量低的缺點，還可利用環(huán)糊精的疏水性空腔提高藥物的生物利用度，通過與特異性靶向分子結合，可實現(xiàn)雙重靶向效果，大大改善磁靶向載藥系統(tǒng)性能。

王海霞等[10]研究了Fe3O4/β-環(huán)糊精磁性納米復合物對酮洛芬的包合行為，其包封率和載藥率分別達32.18%和39.49%。

Wang等[11]采用環(huán)糊精包合大蒜油，實驗結果顯示，環(huán)糊精包合后大蒜油具有明顯的緩釋效果。

3.2 磁性納米粒用作基因遞送載體

磁性納米粒兼具納米效應和超順磁性，通過高分子修飾后可用作基因遞送載體材料。殼聚糖具有堿性氨基官能團，能夠凝集核酸形成穩(wěn)定的復合物，保護DNA免受核酸酶的降解。作為一種可生物降解的天然高分子材料，殼聚糖的毒性很弱，通過殼聚糖包覆磁核形成的復合磁性納米粒是一種優(yōu)良的非病毒基因載體材料。

陳朝婷等[12]利用殼聚糖包覆的磁性納米粒（磁聚糖）耦合eNOS基因并在外加磁場下進行轉染，結果表明濃度低于20 mg/mL的磁聚糖對血管平滑肌細胞無生長抑制作用，能成功介導eNOS基因的轉染，延緩受損后血管平滑肌細胞的增生周期。郭利鋒等[13]采用化學共沉淀法制備了外包殼聚糖的磁性Fe3O4納米粒，其平均粒徑約30 nm，可望用于磁靶向給藥系統(tǒng)以及作為非病毒基因的載體材料。

4 結語

載藥磁性納米粒因其對靶器官、靶組織的靶向性，可顯著提高藥物的生物利用度，降低藥物對正常組織和細胞的毒副作用，因此具有更高的治療安全性，該給藥系統(tǒng)具有極大的發(fā)展前景。但將載藥磁性納米粒應用于臨床還有待于進一步研究，如規(guī)模化高品質磁性納米粒的制備、載藥納米粒在體內的控制遷移過程和藥代動力學過程、磁性納米粒的累積安全劑量等問題尚需深入研究。相信隨著藥學、分子生物學、醫(yī)學、電磁學、高分子材料學和納米技術的不斷發(fā)展，載藥磁性納米粒將成為最具療效的靶向給藥系統(tǒng)而應用于臨床。

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