有氧運動抑制心梗后心力衰竭大鼠左室重塑及交感神經重塑*

甄　潔，李曉霞

(1鄭州大學體育系，河南鄭州450001;2山東體育學院，山東濟南250102)

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有氧運動抑制心梗后心力衰竭大鼠左室重塑及交感神經重塑*

甄潔1，李曉霞2△

(1鄭州大學體育系，河南鄭州450001;2山東體育學院，山東濟南250102)

［摘要］目的:探討長期有氧運動對心梗后心力衰竭(心衰)大鼠模型左心室及交感神經重塑(結構重塑與功能重塑)的影響，為心衰的機制研究及康復治療提供科學依據和有效方法。方法:健康雄性Wistar大鼠通過結扎冠狀動脈前降支建立心梗后心衰模型，術后4周隨機分為假手術安靜組(S組)、心衰安靜組(H組)和心衰運動組(HE組)。HE組進行10周跑臺訓練，S組和H組保持安靜狀態。超聲心動術檢測心臟結構與功能，即左室舒張期內徑(LVIDd)、左室收縮期內徑(LVIDs)、左室舒張期前壁厚度(LVAWDd)、左室收縮期前壁厚度(LVAWDs)、左室舒張期后壁厚度(LVPWDd)、左室收縮期后壁厚度(LVPWDs)、縮短分數(FS)和左室射血分數(LVEF) ; Masson染色進行心臟組織病理學觀察并獲得心肌膠原容積分數(CVF) ;高壓液相色譜法檢測心肌和血漿去甲腎上腺素(NE)水平;經皮下引導電極連續采集心電信號，對自主神經功能參數——心率變異性(HRV)進行頻域分析，包括總功率譜(TP)、歸一化低頻功率譜(LFn)、歸一化高頻功率譜(HFn)和LF/HF比值;實時熒光定量PCR檢測心肌I型膠原(Col-I)、III型膠原(Col-III)、心房鈉尿因子(ANF)、α-肌球蛋白重鏈(α-MHC)、β-肌球蛋白重鏈(β-MHC)和肌質網Ca(2+)-ATP酶(SERCA2a) mRNA表達，Western blotting法檢測心肌神經生長因子(NGF)及其受體(TrkA)和酪氨酸羥化酶(TH)蛋白表達。結果: (1)與S組比較，H組體重(BW)、LVIDd、FS、LVEF、TP、HFn、α-MHC和SERCA2a的mRNA，NGF、TrkA和TH的蛋白表達降低(P＜0.05) ;左室重量(LVW)、左室質量指數(LVMI)、LVAWDd、LVAWDs、LVPWDd、LVPWDs、CVF、血漿和心肌NE含量、LFn、LF/HF、ANF、β-MHC、Col-I和Col-III的mRNA表達升高(P＜0.05)。(2)與H組比較，HE組LVW、LVMI、LVIDd、FS、LVEF、TP、HFn、α-MHC和SERCA2a的mRNA，NGF、TrkA和TH的蛋白表達升高(P＜0.05) ; CVF、血漿和心肌NE含量、LFn、LF/HF、ANF、β-MHC、Col-I和Col-III 的mRNA表達降低(P＜0.05)。結論:長期有氧運動可抑制心梗后心衰大鼠左室重塑與交感神經重塑，心功能和自主調節改善。

［關鍵詞］有氧運動;心力衰竭;交感神經;自主神經功能

［修回日期］2015-01-04

Inhibitory effect of aerobic exercise on left ventricular remodeling and sympathetic neural remodeling in rats with heart failure after myocardial infarction

ZHEN Jie1，LI Xiao-xia2
(1Physical Education Department，Zhengzhou University，Zhengzhou 450001，China;2Shandong Sport University，Jinan 250102，China.E-mail: lixiaoxia1963@126.com)

［ABSTRACT］AIM: To investigate the effects of long-term aerobic exercise on the heart and sympathetic neural remodeling (structure and function remodeling) in heart failure rats induced by myocardial infarction.METHODS: Heart failure model after myocardial infarction was performed by ligating anterior descending coronary artery in the Wistar rats.Four weeks after operation，the rats were randomly divided into sham operation sedentary (S) group，heart failure sedentary (H) group and heart failure exercise (HE) group.The animals in HE group underwent 10-week treadmill running，while those in S group and H group were sustained in a resting state.The cardiac structure and function including left ventricular internal diameter at diastole (LVIDd)，left ventricular internal diameter at systole (LVIDs)，left ventricular anteri-or wall diameter at diastole (LVAWDd)，left ventricular anterior wall diameter at systole (LVAWDs)，left ventricular posterior wall diameter at diastole (LVPWDd) and left ventricular posterior wall diameter at systole (LVPWDs)，and cardiac function parameters including fractional shortening (FS) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were measured by echocardiography.The myocardium was collected for histopathological observation with Masson staining，and the collagen volume fraction (CVF) was determined.The concentrations of norepinephrine (NE) in the myocardium and plasma were measured by high-pressure liquid chromatography.The frequency domain analysis was applied for determining the heart rate variability (HRV) via subcutaneous recording electrode involving total power (TP)，normalized low power (LFn)，normalized high power (HFn) and LF/HF ratio.The mRNA expression of collagen type I (Col-I)，collagen type III (Col-III)，atrial natriuretic factor (ANF)，α-myosin heavy chain (α-MHC)，β-myosin heavy chain (β-MHC)，sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA2a) was detected by real-time PCR.The protein levels of nerve growth factor (NGF) and its receptor (TrkA)，and tyrosine hydroxylase (TH) were measured by Western blotting.RESULTS: (1) Compared with S group，body weight (BW)，LVIDd，FS，LVEF，TP，HFn，the mRNA expression of α-MHC and SERCA2a，and the protein levels of NGF，TrkA and TH decreased (P＜0.05).Left ventricular weight (LVW)，left ventricular mass index (LVMI)，LVAWDd，LVAWDs，LVPWDd，LVPWDs，CVF，plasma and myocardial NE content，LFn，LF/HF，and the mRNA expression of ANF，β-MHC，Col-I and Col-III increased (P＜0.05) in H group.(2) Compared with H group，LVW，LVMI，LVIDd，FS，LVEF，TP，HFn，the mRNA expression of α-MHC and SERCA2a，and the protein levels of NGF，TrkA and TH were raised (P＜0.05)，while CVF，plasma and myocardial NE content，LFn，LF/HF，and the mRNA expression of ANF，β-MHC，Col-I and Col-III decreased (P＜0.05) in HE group.CONCLUSION: Long-term aerobic exercise training leads to inhibition of heart and sympathetic neural remodeling and improvement of cardiac function and autonomic modulation in the rats after myocardial infarction.

［KEY WORDS］Aerobic exercise; Heart failure; Sympathetic nerve; Autonomic nervous function

心力衰竭(簡稱心衰)是各種心血管疾病發展的終末階段，發病率、致殘率以及病死率均較高，嚴重影響患者的生活質量和生命安全。對其發病機制進行深入研究并采取有效康復治療手段將有助于改善患者的生活質量［1］。心肌梗死(myocardial infarction，MI)后心室重塑是慢性心衰發生發展的病理生理學基礎，一直是心臟病學與康復醫學研究的熱點［2］。MI后除心臟(主要是左室)重塑以外還發生了交感神經重塑。近年來發現交感神經重塑是MI后自主神經調制紊亂并引發致命性心律失常及心源性猝死的重要原因［3］。臨床實踐證實，規律體力活動可改善心衰患者生活質量、降低死亡率與住院率［4］，但運動良性效應的具體機制尚不清楚，運動是否通過抑制心室重塑和交感神經重塑進而改善心功能不得而知。本研究以Wistar大鼠為實驗對象，通過結扎冠狀動脈前降支建立MI后心衰模型，觀察10周有氧訓練對左室重塑及心臟交感神經重塑的影響，以期為心衰的機制研究與康復治療提供科學依據和有效方法。

材料和方法

1實驗動物、心衰造模與動物分組

8周齡健康雄性Wistar大鼠38只(250～280 g)，由山東魯抗醫藥股份有限公司提供，實驗動物許可證號為SCXK［魯］2008－0003。隨機選取28只大鼠進行心梗后心衰模型制備，方法如下:動物麻醉后仰臥固定，氣管插管，于胸骨左側3～4肋間開胸暴露心臟，用0號絲線結扎左冠狀動脈前降支。結扎后肉眼可見結扎區域變白、收縮力降低，心電記錄儀見Ⅰ、Ⅱ導聯ST段明顯抬高，證明結扎術成功。然后迅速放回心臟縫合胸壁。另外10只大鼠進行假手術，即開胸后只栓線不結扎。術后4周行心臟超聲檢查，以左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤45%作為心衰造模成功的標志。

實驗中，2只動物造模失敗，1只死亡。將心衰造模成功的大鼠(n=25)隨機分為心衰安靜組(H組，n=12)和心衰運動組(HE組，n=13)，行假手術的動物作為假手術安靜組(S組，n=10)。

2運動處方

首先參照本課題組已建立的遞增負荷實驗測定HE組大鼠的最大跑速［5］，以確定運動處方中的運動強度，方法為: 15 min熱身(速度5 m/min，坡度0°)后休息5 min進行遞增負荷實驗，起始負荷為7 m/min，每3 min遞增5 m/min(坡度0°)，直至力竭(力竭標準:動物不能堅持本級負荷跑速，先后滯于跑道后1/3處達6次以上，聲光電刺激驅趕無效)，記錄最大跑速。于最大跑速測定后第2天開始，HE組大鼠進行10周跑臺運動訓練，前2周為最大跑速的50%，后8周為最大跑速的60%;時間為第1天30 min，以后每天遞增10 min，直至60 min/d。頻率為5 d/周。S組和H組則保持安靜狀態。

3實驗方法

3.1心臟超聲檢測心功能用小動物超聲圖成像系統(Visualsonics Vevo770)檢測心臟結構與功能。1%戊巴比妥鈉30 mg/kg腹腔麻醉后仰臥固定，取胸骨旁左室短軸切面進行測量，檢測參數包括左室舒張期內徑(left ventricular internal diameter at diastole，LVIDd)、左室收縮期內徑(left ventricular internal diameter at systole，LVIDs)、左室舒張期前壁厚度(left ventricularanteriorwall diameterat diastole，LVAWDd)、左室收縮期前壁厚度(left ventricular anterior wall diameter at systole，LVAWDs)、左室舒張期后壁厚度(left ventricular posterior wall diameter at diastole，LVPWDd)、左室收縮期后壁厚度(left ventricular posterior wall diameter at systole，LVPWDs)、縮短分數(fractional shortening，FS)和左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

3.2心率變異性檢測大鼠麻醉狀態下仰臥固定在實驗臺上，心電傳感器記錄標準肢體II導聯心電信號，使用AD Instrument PowerLab System持續采樣10 min進行短時心率變異性(heart rate variability，HRV)頻域分析。參數包括總功率譜(total power，TP)、低頻功率譜(low power，LF)、高頻功率譜(high power，HF)、LF/HF比值、歸一化LF(normalized LF，LFn)=(LF/TP)×100、歸一化HF(normalized HF，HFn)=(LF/TP)×100。

3.3動物取材大鼠HRV測定結束后稱量體重(body weight，BW)，尾靜脈取血200 μL離心取血漿測定血漿去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)。隨后斷頭處死并取心臟，分離左右心室，分別稱量左室重量(left ventricular weight，LVW)、右室重量(right ventricular weight，RVW)并計算左室質量指數(left ventricular mass index，LVMI)，公式為LVMI=LVW/BW。稱重后將左心室分成兩部分，一部分進行心臟組織病理學觀察，另一部分迅速置于液氮中并轉移至－80℃冰箱凍存待測基因表達水平。

3.4血漿與心肌NE測定血樣和心肌組織處理后，用高效液相色譜儀(LC10ATvp)分別測定血漿和心肌NE含量。

3.5心肌組織病理學觀察將左室心肌組織固定于10%的甲醛中，經脫水、透明、包埋、切片(5 μm)等操作后行Masson染色。每張隨機選取5個視野，用圖像分析軟件測量膠原組織面積，膠原組織面積占所測視野面積的百分比即為膠原容積分數(collagen volume fraction，CVF)。

3.6實時熒光定量PCR檢測mRNA表達水平將心室肌組織勻漿后，用Trizol法抽提心肌總RNA。逆轉錄反應獲得cDNA，實時熒光定量PCR(ABI 7900)測定心房鈉尿因子(atrial natriuretic factor，ANF)、β-肌球蛋白重鏈(β-myosin heavy chain，β-MHC)、α-肌球蛋白重鏈(α-myosin heavy chain，α-MHC)、肌質網Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA2a)、I型膠原(collagen type I，Col-I)和III型膠原(collagen type III，Col-III) mRNA的表達量。擴增條件為預變性95℃1 min;95℃15 s，55℃15 s，72℃15 s，共40個循環。以β-actin作為內參照，計算目的基因的相對表達量(S組的倍數)。引物序列與產物大小見表1。

表1　各基因的引物序列Table 1.Primer sequences

3.7 Western blotting檢測蛋白表達水平神經生長因子(nerve growth factor，NGF)及其受體(TrkA)和酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)的檢測方法如下:取100 mg心肌組織，加入裂解液，冰上裂解1 h，提取細胞內蛋白，用BCA法進行蛋白定量。取各組蛋白樣品進行SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳，轉膜后用牛血清蛋白封閉，經I抗結合后洗膜，II抗結合，洗膜后采用增強型ECL化學發光法顯色。以β-actin為內參照蛋白，對目的蛋白進行光密度分析并計算相對表達量(S組的倍數)。

4統計學處理

所有數據以均數±標準差(mean±SD)表示，部分HRV參數呈偏態分布，經自然對數轉換(ln)呈正態分布后再進行比較。組間比較使用單因素方差分析，兩兩比較使用LSD檢驗。統計軟件使用SPSS 15.0，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1最終樣本量

造模過程中，2只動物造模失敗，1只死亡; 10周運動實驗中，S組拒跑大鼠1只，H組死亡2只、拒跑1只，HE組死亡3只、拒跑2只。剔除上述大鼠后，最終樣本量為26只，其中S組9只，H組9只，HE 組8只。

2心臟的結構與功能

與S組比較，H組BW、LVIDd、FS和LVEF降低(P＜0.05)，LVW、LVMI、LVAWDd、LVAWDs、LVPWDd和LVPWDs增加(P＜0.05) ;與H組比較，HE 組LVW、LVMI、LVIDd、FS和LVEF升高(P＜0.05)，見表2。

表2　心臟結構與功能的變化Table 2.Changes of cardiac structure and function(Mean±SD)

3心臟的組織病理學改變

心肌Masson染色顯示:膠原纖維呈藍色，心肌細胞呈紅色。S組心肌纖維著色均勻，無膠原成分; H組心肌細胞減少，膠原成分顯著增多，纖維化程度明顯，CVF高于S組(P＜0.05) ; HE組較H組心肌細胞增多且排列較為整齊，膠原纖維(即CVF)明顯減少(P＜0.05)，見圖1。

4血漿和心肌NE的變化

與S組比較，H組血漿和心肌NE含量升高(P＜0.05) ;與H組比較，HE組血漿和心肌NE含量降低(P＜0.05)，見圖2。

5 HRV的變化

與S組比較，H組TP和HFn降低，LFn和LF/HF升高(P＜0.05) ;與H組比較，HE組TP和HFn升高，LFn和LF/HF降低(P＜0.05)，見表3。

6 mRNA表達水平的變化

與S組比較，H組α-MHC和SERCA2a mRNA降低，ANF、β-MHC、Col-I和Col-III mRNA升高(P＜0.05) ;與H組比較，HE組α-MHC和SERCA2a mRNA升高，ANF、β-MHC、Col-I和Col-III mRNA降低(P＜0.05)，見圖3。

7蛋白表達水平的變化

與S組比較，H組NGF、TrkA和TH蛋白表達量降低(P＜0.05) ;與H組比較，HE組NGF、TrkA和TH蛋白表達量升高(P＜0.05)，見圖4。

Figure 1.Myocardial Masson staining (×40) and changes of CVF in each group.Mean±SD.n=8～9.*P＜0.05 vs S group;#P＜0.05 vs H group.圖1心肌Masson染色及各組CVF的變化

討論

左室重塑是心衰發生發展的主要病理生理學機制［6］，以心肌肥大和舒縮功能下降為主要標志。本研究中，與S組比較，H組LVIDd、FS和LVEF降低，LVW、LVMI、LVAWDd、LVAWDs、LVPWDd和LVPWDs增加，提示心衰后發生病理性心臟肥大，表現為心壁增厚、心腔縮小(即向心性肥大)，心功能下降; ANF和β-MHC表達上調說明胚胎基因重新激活;收縮蛋白α-MHC和SERCA2a表達下調，提示心衰時肌球蛋白ATP酶活性降低，心肌收縮力下降。膠原過度沉積是左室重塑的另一特征［7］，本研究中，H組心肌Col-I和Col-III mRNA表達上調，心肌膠原成分(CVF)明顯增多，纖維化程度明顯。研究表明，心肌纖維化時心室壁順應性下降、舒張功能受限，同時可使心臟電穩定性降低，是造成心律失常和猝死的重要原因［8］。

Figure 2.Changes of plasma and myocardial NE.Mean±SD.n=8～9.*P＜0.05 vs S group;#P＜0.05 vs H group.圖2血漿和心肌NE的變化

表3　 HRV的變化Table 3.Changes of HRV(Mean±SD)

Figure 3.Changes of mRNA expression.Mean±SD.n=8～9.*P＜0.05 vs S group;#P＜0.05 vs H group.圖3 mRNA表達的變化

與左室病理性重塑不同，運動訓練誘導的心臟重塑是對運動應激的良性適應，但有氧運動對心衰時病理性心臟重塑的影響以及運動誘導的心臟生理性重塑在心衰運動康復中的作用鮮有關注。在本研究中，心衰大鼠經過10周跑臺運動后，與H組比較，HE組左室重量(LVW、LVMI)增加、心腔內徑(LVIDd)增大，室壁厚度無明顯改變，即左室由運動康復前的“向心性肥大”轉變為“離心性肥大”，其原因可能是有氧運動增加心臟前負荷(容量負荷)有關［9］。Col-I和Col-III表達下調伴CVF降低說明心肌纖維化程度減輕，心肌順應性增加; ANP和β-MHC表達下調、α-MHC和SERCA2a表達上調、FS 和LVEF升高則提示胚胎基因異常激活得到抑制、心肌收縮力提高、心功能增強。上述結果說明，運動誘導的左室生理性重塑與病理性重塑在心衰大鼠運動康復過程中同時存在并相互抗衡，最終前者的良性作用逆轉了后者的負面效應，表現為左室結構由病理性肥大向生理性肥大轉變。因此，長期有氧運動通過抑制心衰時左室重塑改善心功能。

Figure 4.Changes of protein expression.Mean±SD.n=8～9.*P＜0.05 vs S group;#P＜0.05 vs H group.圖4蛋白表達的變化

MI后除左室重塑外還發生了交感神經重塑。本研究中H組血漿和心肌NE含量、LF和LF/HF均高于S組，提示心衰時全身交感活性以及心臟局部交感活性均顯著升高。研究證實，交感神經激活是心衰時神經調節的主要代償方式，同時也是導致心室重塑和交感神經重塑重要原因，交感重塑使心肌細胞動作電位時程紊亂，電異質性增加，是引發MI后致命性室性心律失常的重要原因［3］。TH是交感神經遞質NE合成過程中的一種關鍵酶，其表達量可以間接反映心臟交感神經分布。本研究中，H組TH蛋白表達量明顯低于S組，說明心衰時心臟交感神經元的密度下降，即交感去神經支配。交感神經密度降低與心肌NE含量增加似乎矛盾，可能的解釋包括: (1)心衰發生時交感神經再生與心肌肥大共存，但神經再生的速度滯后于心肌細胞的增長，因此交感密度相對下降，但釋放到心肌間質的總NE量增加; (2)心肌NE含量是由交感神經末梢釋放與再攝取的動態平衡決定的，位于交感神經突觸前膜的去甲腎上腺轉運蛋白(norepinephrine transporter，NET)可將神經元釋放的NE再攝取到突觸前膜中，調控NE濃度、終止神經沖動信號并維持受體對神經遞質的敏感性。本課題組前期的研究證實［5］，心衰時NET表達下調，攝取功能下降，因此心肌間質NE含量升高。交感神經生長和正常功能的維持與多種神經營養因子有關，其中NGF最為重要。NGF通過與其受體TrkA結合促進中樞和外周神經分化、生長、存活和再生［10］。關于心衰時心臟NGF和TrkA表達變化的報道并不一致(升高、降低或不變)［11-13］，可能與實驗動物、心衰建模方法以及心衰持續時間與嚴重程度有關。本研究發現，心衰大鼠NGF和TrkA蛋白表達顯著降低，與Kaye等［12］的結果一致，可能與異常增高的NE水平有關［13］。NGF與TrkA表達降低影響交感神經的分化與再生功能，最終導致交感神經分布密度減少，自主調制紊亂。

對心臟交感神經重塑進行調控無疑是保護心功能、改善自主調制并延緩心衰進展的治療關鍵。研究發現，有氧運動可改善健康及心血管疾病患者的自主神經功能［14］，本研究亦發現，心衰大鼠運動后血漿NE、LF和LF/HF降低，提示全身交感激活受到抑制。但運動對心臟交感神經重塑的影響及機制鮮有關注。本研究發現，大鼠經過10周跑臺訓練后NGF、TrkA和TH蛋白表達量均顯著升高，提示有氧運動可能通過上調NGF和TrkA促進交感神經分化、生長、存活和再生，增加心臟交感神經密度。動物實驗證實［15］，NGF可激活病理狀態下心臟交感神經再生與功能修復，對降低致命性心血管事件發生率具有重要意義。饒有興趣的是，HE組交感密度增加的同時心肌NE含量降低，提示心臟局部交感活性下降。我們前期的研究發現［5］，有氧運動通過上調心臟交感神經元NET表達恢復了交感神經末梢NE釋放量和心肌布局NE含量，從而改善心衰后交感神經功能紊亂狀態。更為重要的是，有氧運動可能促使心衰后交感神經分布的異質性趨于正常，心肌電穩定性增加，心源性猝死發生率下降。因此，運動改善交感神經重塑不僅有利于心衰患者心功能的恢復，而且可降低MI后的死亡率。總之，NGF/TrkA介導的信號通路參與了運動對心衰大鼠交感重塑的調節作用，NGF/TrkA可能是運動防治心衰的干預靶點。

綜上所述，MI后心衰大鼠出現左室重塑和交感神經重塑;有氧運動抑制左室重塑并使心臟由病理性肥大向生理性肥大轉變，心功能提高，其機制與纖維化程度減輕，胚胎基因表達下調，收縮蛋白表達上調有關;有氧運動抑制交感神經重塑并改善自主神經功能，其機制可能與NGF與TrkA表達上調有關。

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通訊作者△Tel: 0531-89655015; E-mail: lixiaoxia1963@126.com

*［基金項目］山東省自然科學基金資助項目(No.ZR2012HM074)

［收稿日期］2014-12-05

［文章編號］1000-4718(2015)06-0973-07

［中圖分類號］R363; G804.2

［文獻標志碼］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.06.003