高能震動致顱腦損傷機制的研究＊

朱亞鵬，郭延嶺，常 祺

在科技迅猛發展的今天，高科技在各個領域的應用，推進了人們的生活質量的改善，高科技在軍事方面的應用，最重要的是在武器方面的開發，使得現代化的裝備有了新的意義，更加有震懾力，與此同時，這些武器在實戰中的應用造成的傷情也具有多樣性，由于實戰下的情況復雜性，造成的損傷往往由多種致傷因素共同作用，有超壓空氣沖擊傷，這類研究較為深入，主要累及空腔臟器，如肺臟、胃腸、心臟、聽覺系統及眼球等［1－5］；其次就是在特定環境下，如密閉艙室如坦克內部，直接或者間接接觸爆炸導致的急性高能量的沖擊加速度作用而引起的損傷，這類損傷主要累及實質性臟器，如脊髓、大腦、肝臟、胰腺、脾臟及骨骼系統等；其他損傷形式主要包括由于爆炸引起的彈片、飛石及建筑物等造成的損傷。

1 高能震動的概念及致傷流行病學

對于現代武器致傷機制的研究，顱腦外傷是戰爭中核武器、常規武器和平時礦山開采及恐怖襲擊中最常見的一種損傷，具有多發傷、多部位損傷、復合傷的特點［6，7］。目前研究比較多的就是關于爆炸產生的超壓沖擊波的研究，但是這種實驗對于研究戰場武器爆炸的致傷機制具有其局限性，戰場上復雜多變的環境，這種研究針對爆炸現場空曠，沒有障礙物的理想環境，對于很多時候，當遇到爆炸或者是其他危險時刻，本能的反應是找遮擋物，這個時候，爆炸損傷就可能是爆炸之后的高能量通過障礙物傳遞到受害者身上的瞬間強烈的震動，同時，在一些特殊的作戰環境下，如坦克內部、艦船艙室等一些相對密閉的環境，瞬時高能量的震動可能就是致傷的主要因素。對于武器損傷的研究，通常是盡量還原其復雜的環境，所以，對于高能瞬時震動的研究也是對于爆炸致傷機制必不可少的環節，同時，震動的致傷條件，在大型的沖擊震動試驗臺的參與下能夠控制，使其成為單因素變量，對于實驗的研究更加具有可信度和可行性。顱腦以其在人體特殊的重要作用，在不同的環境中更易受累及，根據文獻資料統計，因暴力等致傷因素作用，顱腦外傷的發生率高達54%，整個頭部的損傷占所有外傷的43%［8］，而其高致死率更是增加對顱腦外傷各種研究的重大意義，明確致傷機制、特點、病理生理過程及最終的救治，提高生存率，減少傷亡及病痛。

高能爆炸物爆炸 （high－order explosive，HE）［9］在極短時間內釋放巨大能量，這種巨大能量作用對爆炸范圍內的物體，造成破壞，其中因直接或者間接突然接觸對作用對象產生的瞬時的劇烈的震動就是爆炸震動。爆炸致傷按損傷機制分為四類：原發性損傷（primary blast injury，PBI；爆炸沖擊波的直接作用），繼發損傷（secondary blast injury；爆炸投射物損傷），第三類損傷（tertiary blast injury；傷員受外力發生移動造成的損傷），第四類損傷（quternary blast injury；濃煙，環境投射物，遲發感染，建筑物掩埋等環境物造成的損傷）［10，11］。 其生物學表現主要有原發損傷、繼發損傷和三次損傷［12］，爆炸沖擊波是爆炸裝置核心的致傷因素。爆炸沖擊波的致傷取決于沖擊波和機體的相互作用。爆炸產生動壓的拋擲與撞擊作用，即動壓對人體直接產生撞擊作用而致傷［13］，這也是不可忽略的一部分，在一些間接接觸的爆炸環境下表現更為明顯，坦克等艙室外的接觸和非接觸爆炸，其沖擊波的高能量大部分轉化為高能和低能加速度作用于內部物體，研究發現其致傷機制可以看作是單因素瞬時高能震動所致，傳統的沖擊波致傷作用較為次要。

急性顱腦損傷（TBI）是一種常見的多發病，TBI的發生及程度在不同原因的傷害中具有顯著性差異，在年齡、性別、時間、文化程度、職業、地點、受傷原因等分布上存在一定的規律性，外傷主要發生在普通公路，其次為公共場所。輕型TBI患者最多，各種類型的TBI均以道路交通傷為主，TBI合并傷涉及皮膚、骨骼最多，顱腦創傷發生在男性的概率高于女性，TBI患者中，青中年已經成為主要的發病群體［14］。 在美國，每年平均新增約 140 萬 TBI患者［15］。其中近85%為中、重型TBI，且以青年男性多見。新西蘭顱腦創傷的發生率790例／10萬·年，輕度顱腦創傷的發生率為 749例（709～790例）／10萬·年，中度到重度顱腦創傷的發生率為41例（31～51例）／10萬·年，兒童（0～14 歲）和青少年（15～34 歲）共計占顱腦創傷的70%［16］。統計數據表明，我國每年大約100多萬人發生TBI，死亡10多萬人，20多萬人遺留各種神經功能殘疾，根據中國顱腦創傷資料庫（CHTDB）的統計顯示，中國47家醫院的13 000多例急性TBI住院患者中，重型TBI患者的死亡率高于20%，嚴重致殘率高于50%［17］。在華東地區，顱腦交通傷住院患者中死亡百分比最高，達15%［18］。不同地區導致顱腦創傷的原因雖然存在一定的差異，但是交通傷仍是導致顱腦創傷的第一要素。整體而言，據統計，顱腦創傷的發生率在各種類型的創傷中居第二位（9%～21%），僅次于四肢傷，戰時的發生率就更高［19，20］。 TBI發生于男性多于女性，男性患者31～40歲年齡段發病率最高，女性41～50歲年齡段最高；交通傷最常見；損傷類型中以輕型顱腦損傷多見［21］。流行病學統計結果顯示全球1%～2%的人口因為 TBI而身患殘疾［22］，據統計，輕型 TBI的死亡率在1%以下，中型TBI的死亡率為2%～5%，而重型TBI的死亡率則高達20%～50%［23］。而高致死率及致殘率的原因，也推動了國內外學者及機構對于創傷性腦損傷的重視，WHO還預計，TBI將在2020年躍升為全球第三大主要死亡和殘疾原因［24］。特別是新近的流行病學研究發現，慢性創傷性腦病（chronic trauma encephalo－pathy，CTE）的潛在人群正在由競技運動參加者，向戰場老兵和家庭虐待受害者擴展，CTE已成為新的社會公共衛生問題而備受關注［25－27］，促進了對于其流行病學大數據的統計及后期的規范化統計記錄［28］，能推動科研的發展，最終達到規范顱腦損傷的治療減少后遺癥的發生。

2 高能沖擊震動的致傷機制及研究方法

原發性爆炸震動損傷造成頭部損傷的機制是多方面的，有散裂、爆聚和慣性等作用造成［29］，基于其加速度及慣性損傷機制，和高能撞擊傷相類似，比如交通傷及坦克等艙室外接觸爆炸等，對于爆炸震動的致傷機制的研究具有參考和借鑒的意義。在撞擊的過程中，靜載荷和動載荷都能引起損傷。靜載荷一般加載在物體上的作用時間較長，動載荷是撞擊傷中常見的載荷形式，載荷直接作用于頭部，進而產生骨折及其他衍生損傷，同時這種接觸載荷還可以產生應力波，在顱骨和腦內形成一個壓力梯度，表現為在碰撞側形成正壓，而在碰撞對側由于腦內容物慣性移動形成負壓，能夠解釋顱腦內壓力差導致腦組織的局灶性損傷和擦傷［30］。有學者認為大腦表面的挫傷和造成硬腦膜下血腫的靜脈撕裂也是接觸載荷導致。另一方面，由于非接觸載荷，即慣性載荷作用下，產生頭部相應的加速度，當加速度作用于不均勻的物體時，其內部密度不同的物體產生相對運動，產生剪切應力等，即造成損傷。根據不同的加載方式，有學者提出了平移加速度理論、轉動加速度理論來解釋不同狀態下的顱腦損傷機制。因載荷加載導致頭部的線性加速或者減速運動，頭顱內容物產生相對運動，顱內形成正壓和負壓各自的分布區域，形成壓力差而造成顱腦的局造性損傷和擦傷［31，32］；當載荷加載產生轉動加速度時，會引起內容物與顱骨之間的相對運動，主要產生剪切應力，由于顱骨的內部形狀的特異性，此種情況下容易產生靜脈撕裂而導致彌散性腦損傷［33，34］。這些理論可以很好地解釋部分損傷機制，但不能解釋全部。在坦克等艙室外接觸爆炸的特殊環境中，機制跟高能交通傷相類似，與乘員傷情與其是否約束有關，可產生輕－中度脊髓損傷，若爆炸能量足夠大，艙內衍生空氣沖擊波也可能會引起臟器組織損傷，主要機制為艙體的快速形變導致艙室內空氣的震動產生沖擊波［35］。實際情況下，顱腦損傷受到諸多因素的影響，研究發現的有：直接碰撞與間接碰撞、頭部質量的大小、顱骨的厚度、腦脊液層的厚度、頭顱內部結構的差異性等［36］。以往大多數學者都以輸入變量來評價顱腦的損傷情況，而實際情況是應該以顱腦的響應來對其損傷程度進行評價，即應把顱腦受到撞擊時所產生的應力或應變作為損傷嚴重程度的評價指標［37］。

這就催生了一系列的模擬計算顱腦高能碰撞過程中應力及致傷機制的方法，人尸體模型、動物模型、物理模型［38，39］以及有限元模型，前三種模型都有相應的研究限制［30］。有限元法（finite element method，FEM）是20世紀60年代發展起來的計算機模擬方法，包括二維有限元和三維有限元模型，目前三維有限元應用計算較為精細，在汽車安全防護及醫學領域應用頗廣，特別是在醫學領域已成為主要的生物力學分析方法［40］。這種方法可重復性好，能夠精細的反映事件發生過程中應力的動態變化，在爆炸傷的研究過程中的應用也是十分廣泛［41］。有限元法主要步驟數據采集、建立模型、模型驗證及應用，即首先將研究對象計算機X射線斷層掃描（Computed tomography，CT）數據導入影像處理軟件MIMICS中，通過三維重建獲得相應網格模型，然后將該模型導入有限元前處理軟件ANSA中［42］，采用六面體為主，結合四面體、五面體的方式建立相關爆炸傷三維有限元模型，動態模擬爆炸震動致傷損傷過程，仿真結果與實際情況（物體飛行軌跡、研究對象損傷狀況等）對比，驗證模型及仿真方法的有效性，然后應用于相關條件下的致傷過程及生物力學分布情況，例如探討爆炸沖擊波與機體組織之間的相互力學作用及效應。人體有限元模型的建立也是經歷了一個逐步發展和完善的過程［43，44］，特別是在汽車安全防護的THUMS人體有限元模型［45］，在第四代有限元模型里面建立了各個內臟的有限元模型，具有多達2 000 000個網格單元，這種模型已得到了眾多實驗的驗證，特別是其顱腦的有限元模型，幾近模擬顱腦各層組織，顱腦模型包括：頭皮、顱骨、眼球、牙齒、腦膜、大腦、腦干、腦脊髓液等。腦膜部分有三層：硬腦膜、蛛網膜和軟腦膜［46，47］。 腦部包含白質和灰質，進行網格劃分時比較粗糙，顱腦底部與脊椎和軀干相連接，其連接的處理需要進一步完善。近來，以有限元模型計算為基礎，通過可控性皮層撞擊（controlled cortial impact，CCI）［48］動物模型，研究在不同撞擊強度（深度）下，相應部位的應力及應變反應情況，與實際實驗中的組織神經元凋亡情況作對比分析，以期得到強度與損失情況的相關關系，這種模型的優點是操作相對簡單，能夠精確控制撞擊強度，具有很好的可操作性和重復性，是目前在TBI動物實驗領域內應用最為廣泛的模型。在對于兒童的頭部有限元模型的研究中，近些年來才逐漸受到重視，并且認識到了兒童頭部有限元模型不能單單縮小的成人模型，兒童的顱腦的結構和生理特性在設定有限元模型參數方面有著很大的差異，根據兒童尸體的研究初步建立了兒童的有限元模型，并得到驗證［49，50］。 另外，以往的有限元模型往往是基于第50百分位數的人體數據建立，有學者近來建立了第95百分位數人體顱腦有限元模型，完善了模型，應對特殊情況的需要，減小應用中的誤差［51］。

3 顱腦的損傷標志物的研究

顱腦受外力損傷之后，因血腦屏障的通透性增加，導致一些因腦內的神經元細胞破壞釋放的因子透過血腦屏障進入血清，引起相應的血清學變化，顱腦損傷標志物有 S100B、MAP、GFAP、NSE、AK、CPK－BB、LDH、β－APP、MBP、NF、IL－6、TGF－B、黏附分子、乳酸、Cu、Zn、SOD、丙二醛等，顱腦損傷標志物的研究也有比較完善的發展，對于損傷的程度及預后有著極其重要的作用，并且是一種無創性的方法，從最初的常規生化指標，如肌酸激酶同工酶（CK－BB）、腦鈉肽（BNP）以及 C 反應蛋白（CRP）等，這些指標雖然在臨床應用比較廣泛，但是缺乏特異性，因此，近年來對腦損傷具有較高敏感性和特異性的最具潛力的生化標志物是神經膠質細胞源性的S100B蛋白［52］，通過大量動物腦損傷實驗及臨床病例分析研究在顱腦損傷后的過程中S100B蛋白能夠在早期發生變化［53，54］，有學者研究神經元特異性烯醇化酶（NSE）及血清鎂離子的濃度與格拉斯哥昏迷分級（glasgow coma scale，GCS）有一定的相關性，表明NSE濃度越高、鎂離子濃度越低預后越差［55－57］，有實驗稱 S100 蛋白、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）為中樞神經損傷三大特異性指標。MMP－9是ICH后腦組織主要表達的細胞外基質蛋白酶，它可以結合基底膜的大分子物質并破壞明膠，主要攻擊腦血管周圍基膜的主要成分，破壞血腦屏障，從而引起其通透性升高，導致腦水腫，國內外的學者通過動物實驗及臨床病例分析證實腦組織及血清中MMP－9在TBI后的腦水腫相關及其相關的動態表達過程［58－60］，有研究發現腦創傷后48 h的血MMP－9水平是患者預后的重要預測因子［61］，同時在創傷后不同的時期起到不同的作用。膠質纖維酸性蛋白（GFAP）是星形細胞中主要的單體中間絲蛋白，是中樞神經系統所獨有的特異性細胞骨架蛋白［62］，是星形細胞的標志性蛋白。幾乎所有的腦損傷后，GFAP在反應性星形細胞中的表達均增強；GFAP的含量在膠質化瘢痕中最豐富。膠質瘢痕在填充局部損傷組織缺損的同時，增生瘢痕形成的致密屏障阻礙了神經組織的再生與功能重建，成為影響神經再生與功能重建的重要原因之一。GFAP作為星形膠質細胞的標志性蛋白，其在TBI后幾乎都有增強表達，參與神經元細胞的瘢痕修復，通過臨床病例分析驗證，與S100β、NSE相比 GFAP 的敏感性和特異性更高［63，64］，TBI患者的血清中GFAP水平及峰值出現的時間與腦損傷的程度及預后有關［65］，使得其可能成為最有潛力的腦損傷生物學指標［62，66］，在腦損傷之后會出現鈣離子超載現象。研究發現，在TBI后不等的時間里由于細胞的破壞和凋亡及血腦屏障的通透性增加會出現多種白介素濃度的規律性變化的現象［67］，從而在損傷后參與抗炎抗凋亡等在神經修復過程中起到保護作用。

4 爆震致顱腦損傷的特點及診斷檢測方法

TBI引起損傷可分為原發性損傷和繼發性損傷兩個階段。①原發性損傷：由機械性外力沖擊的直接效應導致的瞬時損傷；②繼發性損傷：原發性損傷后即刻產生的進一步的組織損傷，可持續至傷后幾小時甚至幾天，繼發性損傷有多重機制，包括氧化應激 （oxidative stress）、 炎性損傷（inflammatory damage）、細胞內鈣超載（calcium overload）、代謝毒物（toxic metabolites）積聚等，它們之間關系復雜，并且相互影響［68］損傷后炎性因子等激活MAPK通路及炎癥反應導致神經細胞的凋亡和腦組織的水腫等［69，70］，同時損傷腦組織的水通道蛋白－4（AQP4）的表達水平降低也加重了腦水腫的進展［71，72］，新的國外的研究表明，顱腦水腫與緩激肽、速激肽等神經源性炎癥反應相關的炎癥介質及受體有很大關系［73－75］，神經元細胞的凋亡可能與鈣周期結合蛋白有關，高能震動引起的顱腦損傷產生創傷性腦損傷（TBI），致傷基礎是顱腦內的應力，并且不同應力及壓力范圍導致不同的致傷程度。傷情可分為頭皮損傷或血腫；顱骨骨折；腦損傷，包括局限性血腫（雙側或局限于一側的硬腦膜外血腫、硬腦膜下血腫及顱內血腫）、腦挫裂傷、原發性腦干傷、彌漫性軸索損傷、外傷性蛛網膜下腔出血等。TBI有多種分類方法，依病變范圍分為局灶性腦損傷和彌漫性腦損傷，交通傷引起的創傷性腦損傷患者中，約3／4為彌漫性腦損傷。彌漫性軸索傷常很嚴重，既可單獨出現，也可與嚴重的腦挫裂傷、腦深部出血、腦干血管損傷等同時發生。腦挫傷表現為多個區域的壞死、髓樣變、梗死、出血和水腫，一般發生在撞擊點和腦對側部位，后者往往較重。輕型TBI患者一般大多意識清醒，但也可能會繼發發展為中型或重型TBI。患者可能會覺得頭痛、頭暈、眩暈、頭昏眼花、視物模糊或眼睛疲勞、耳鳴、沒有胃口、困乏或嗜睡，通常他們的睡眠模式、行為或情緒會發生變化，同時還可能伴隨記憶力、注意力、思維等方面的問題，常與PTSD混淆［52］。中型和重型TBI患者不僅有以上癥狀，還會頭痛加重，反復嘔吐、惡心，抽搐，昏迷不醒，瞳孔散大，言語不清，四肢麻木無力，失去平衡，顯得不安和急躁等顱內高壓的表現。TBI所引發的典型損傷后并發癥主要有繼發性癲 疒間 、腦積水或創傷后心室擴大、腦脊液漏、感染、血管損傷、顱神經損傷、疼痛、褥瘡、多器官功能障礙（MODS）以及身體其他部位的多發創傷等。TBI所介導的殘疾種類主要有認知障礙（思維、記憶和推理）、感覺障礙（視力、聽力、觸覺、味覺和嗅覺）、社交障礙（表達和理解）以及行為和精神健康障礙（抑郁、焦慮、人格變化、侵犯和宣泄行為、社會不適應癥）等［24］。特別是輕度TBI常常會繼發CTE等漸進性神經退行性變疾病。

腦損傷診斷和評估主要方法包括腦功能臨床評估（神經系統檢查、瞳孔反應、格拉斯加昏迷評分、格拉斯加預后評分）和神經成像技術（CT、MRI、TCD和PET）。另外，還有電生理（腦干聽覺誘發電位、軀體誘發電位、運動誘發電位、腦電圖）、血流動力學監測（動脈血壓和頸靜脈血氧飽和度）、標準侵入性神經監測（顱內壓和腦灌注壓）和高級技術的侵入性神經監測（腦組織氧分壓和微透析）等監測方法。MR擴散張量成像（DTI）是通過檢測水分子的微觀動態變化，通過活體水平顯示軸索結構，利用擴散敏感梯度針對不同方向的水分子擴散向異性進行測量，來反映患者腦部微細胞組織的變化情況，在檢測輕微外傷性腦損傷（mDBI）有較MRI、CT更高的特異性各敏感性［76，77］，而對于 TBI中的彌漫性軸索損傷（DAI），其損傷部位更加分散且伴有毛細血管破裂等微小出血，患者往往有昏迷等表現，這需要比MRI更加敏感的磁敏感成像（SWI）技術，SWI序列分辨率高，對出血灶、特別是小出血灶非常敏感，可以很好地發現DAI患者顱內病損情況，為臨床醫師評估病情提供有力依據［78］。對于TBI后的血腫的檢測，利用CT數據和生物組織不同的電導率建立更加接近真實出血情況的模型即磁感應斷層成像技術（magnetic induction tomography，MIT），更加直觀的顯現血腫的位置和大小［79，80］。隨著影像新技術的發展，有學者應用更敏感的磁共振頻譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）功能磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）等分子影像技術［81］，這些能夠進行軸索損傷、神經元與膠質細胞損傷后的化學物改變、大腦工作記憶改變與影像結構關系、腦組織代謝變化等方面進行檢測，展示出這些現代神經分子影像學技術在TBI診斷中的巨大潛力。然而，由于費用問題難以普遍推廣。研究表明，近半數頭顱CT異常的重型顱腦損傷患者存在ICP增高［82］，對于重型顱腦損傷，持續ICP監護和CPP監護的重要性在于提示和應對高顱壓所引發的繼發性顱腦損傷，可以在顱高壓出現相關癥狀、體征之前，早期發現ICP已經增高，以便于盡早進行相關干預［83］。

總之，高能爆炸震動所致TBI有著復雜的損傷機制，目前對其的研究逐漸受到重視，研究逐漸深入全面，通過計算機模擬等先進的手段明確損傷機制。機制的明確及檢測手段的提高主要還是為預防及治療服務，我們當前遇到的問題主要就是綜合已有的技術，治療各種原因導致的顱腦損傷，降低致死及致殘率，進一步建立更加精細的模型和有針對性的研制出相應的保護裝備，從根源上減少顱腦損傷的發生。

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