老年抗血小板藥物抵抗患者改服替格瑞洛3例

馬 健，徐 巖

例1 男，85歲。發作性胸悶、憋氣伴心前區疼痛20年，加重15 d入院。2014－03－06門診以“冠心病”收住筆者所在科。診斷：①冠心病：不穩定型心絞痛、心律失常永久性房顫，冠狀動脈搭橋術后、心功能Ⅳ級；②高血壓3級（極高危）；③2型糖尿病；④慢性腎功能不全（氮質血癥期）；⑤腦梗死后遺癥；⑥高尿酸血癥；⑦慢性萎縮性胃炎。患者長期服用拜阿司匹林，波立維，立普妥，單硝酸異山梨酯，培哚普利，美托洛爾，芪藶強心膠囊以及降糖、治療腎衰、腦梗死、慢性萎縮性胃炎的藥物10余種。并加用低分子肝素皮下注射，但入院前后1個月仍天天發作胸悶憋氣，以活動時居多，偶有喘憋發作。強化降脂，應用愛倍微量泵持續泵入，并強化強心利尿抗感染等治療，效果不佳，考慮阿司匹林，波立維抵抗。停用波立維，換用替格瑞洛，90mg，早晚各1粒。3 d后心絞痛發作減少，可下床如廁，生活能力明顯提高。

例2 男，79歲。頭暈、走路不穩3年余，加重1 d于2010－05－07入院。患者2010年4月無明顯誘因出現頭暈、飲水嗆咳、步態不穩、走路右偏，于筆者所在醫院行顱腦CT檢查：雙側基底節區及雙側大腦半卵圓區腔隙性腦梗死、腦萎縮。2010－07－12行全腦血管造影示：左側椎動脈未見顯影，右側椎動脈及基底動脈局部狹窄60%左右，雙側后交通未見顯影。并于右側椎動脈狹窄部位放置支架1枚。術后頭暈、雙下肢無力、步態不穩、飲水嗆咳癥狀較前略有減輕。術后1個月即感頭暈、步態不穩癥狀較前加重，站立行走時明顯。既往“高膽固醇血癥”病史5年，平素服可定10mg，1次／晚，低密度脂蛋白和總膽固醇控制較好。“高血壓病”史6年，血壓最高 170／100mmHg（1mmHg＝0.133 kPa），口角不歪，伸舌居中。頸軟，頸靜脈無充盈，氣管居中，甲狀腺無腫大。胸廓無畸形，雙側語顫對稱，雙肺叩診呈清音，聽診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及散在濕啰音，未聞及干性啰音。心率78次／min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。四肢感覺正常，四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常。無杵狀指（趾），雙下肢無水腫，生理反射正常，病理反射未引出。給予阿司匹林、波立維雙抗治療，強化降脂，低分子肝素皮下注射，改善微循環等治療。住院期間一再發作眩暈。考慮有阿司匹林，波立維抵抗，患者家屬自行在院外行基因檢測，發現二者均抵抗。停用波立維，改用替格瑞洛，90mg，早晚各1粒。繼續強化降脂，改善腦循環和腦細胞代謝等治療。5 d后未再出現腦缺血發作癥狀。到目前為止服用10個月，眩暈發作次數較前明顯減少。

例3 男，82歲。因發作性頭暈2月余，再發1 d，于2014－05－20入院。診斷：①高血壓病3級（極高危）；②雙下肢動脈硬化閉塞癥；③心律失常，Ⅱ度Ⅰ型房室傳導阻滯；④2型糖尿病。入院后給予拜阿司匹林100mg、1次／d，替格瑞洛90mg、早晚各 1粒，立普妥 10mg、1次／d，患者因下肢動脈硬化血管閉塞于2014－06－14右下肢動脈造影、球囊擴張術、支架成形術，術后應外科醫囑將替格瑞洛改為波利維75mg，1次／d。該患者術前術后各做了1個血栓彈力圖，術前結果如下：TEG結果ADP抑制率為70.4%，＞30%，起效。AA抑制率為65.9%，＞50%，起效。術后7 d結果：TEG顯示患者Angle升高，提示纖維蛋白原水平高。MA升高，提示血小板聚集功能強。AA抑制率為49.9%，＜50%，未起效。ADP抑制率為52%，＞30%，起效。改用替格瑞洛。給予患者拜阿司匹林 100mg、1 次 ／d， 替格瑞洛 90mg、2 次 ／d， 可定 10mg、1次／晚等治療。

臨床實踐中即便已經將抗血小板藥物劑量翻倍，仍有相當一部分人群血小板抑制率不能有效達標。然而波立維對血小板ADP受體的作用是不可逆的，暴露于氯吡格雷的血小板的整個生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新一致。繼續增加藥量可能導致不良反應成倍增加。傳統的ADP受體阻斷劑波立維必須通過肝臟內CYP2C19肝藥酶的代謝，才能轉化為具有藥效的活性狀態。美國FDA文件顯示：不同人種體內CYP2C19的肝藥酶活性不同，部分患者的肝藥酶CYP2C19不能有效將波立維轉化為活性形態，服用波立維后并沒有起到預想中應該起到的作用，仍處在血液的高凝狀態。在美國人中進行的調查，此類肝藥酶代謝不佳者占整個人群的3%，其中14%為華裔。因此，基因多態性是造成氯吡格雷反應變異性的主要原因之一，導致其抗血小板效應難以預測。替格瑞洛是還戊基三嘧啶類藥物，具有口服活性，可抑制ADP誘導的血小板反應的選擇性P2Y12受體拮抗劑，其對ADP誘導的血小板聚集具有非競爭性拮抗作用，不需要代謝活化就具有抗血小板活性。此外，其活性代謝產物（AR－C124910XX）與替格瑞洛具有等同的P2Y12受體拮抗功效，因此被多項指南Ⅰ類推薦用于各類ACS患者。ESC NSTE－ACS指南（2011）無論采取何種治療策略，所有發生缺血事件的中－高危（如肌鈣蛋白升高）患者，推薦使用替格瑞洛（負荷劑量 180mg，2 次 ／d，90mg），包括之前使用氯吡格雷預治療的患者 （當開始使用替格瑞洛時，應停用氯吡格雷）。（Ⅰ類推薦，B級證據）除非存在危及生命的出血或其他禁忌證。對于行PCI且置入支架的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mg，2次／d加低劑量阿司匹林優于氯吡格雷75mg／d加低劑量阿司匹林（等級2B）。對于未行PCI治療的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mg，2次／d加低劑量阿司匹林優于氯吡格雷75mg／d加低劑量阿司匹林（等級2B）。替格瑞洛藥代動力學經小腸迅速吸收約99.7% 與血漿蛋白相結合。主要在肝臟經CYP3A4／5代謝，可用于解釋藥物相互作用，可代謝為活性代謝物（AR－C124910XX的）和／或無活性代謝物。主要通過膽汁排泄消除，＜1%經尿液排泄。血漿濃度峰值和穩態濃度為劑量相關性，發生在用藥后1.5～3.0 h，半衰期為 8 h，餐時用藥可導致曲線下面積（AUC）增加20%，AR－C124910XX（半衰期 10 h）占總活性的 30%～40%。在接受阿司匹林治療的穩定性冠心病心絞痛患者中，替格瑞洛被證明可快速發揮藥理學效應。替格瑞洛可維持較高的IPA 水平達 2～8 h（87%～89%）。替格瑞洛快速起效，30min即顯著增加IPA。老年病房患者心腦血管疾病往往病情重，而且因為高齡和合并其他嚴重臟器疾病無法進行介入或手術治療，或者是手術干預后又復發的居多。在強化治療后仍有心腦缺血事件頻發的患者，考慮抗血小板藥物抵抗。老年患者容易有出血風險，例如消化道出血，鼻出血，痔瘡。隨時可能手術如氣管切開，急性腸梗阻手術。抗血小板聚集藥物需要起效快、半衰期短。但有報道，腎功能不全的患者服用替格瑞洛出血的風險增加。另有報道，慢性腎功能不全的ACS患者服用替格瑞洛可降低總病死率。替格瑞洛組和氯吡格雷組主要出血、致命性出血和非CABG相關主要出血發生率差異均無統計學差異。