核苷（酸）類似物在HBV相關(guān)肝細(xì)胞肝癌防治中的作用

丁明權(quán)

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）嚴(yán)重威脅人類健康，我國更是HCC發(fā)病的重災(zāi)區(qū)，發(fā)病率列實(shí)體瘤的第3位，在腫瘤相關(guān)死亡原因中已上升至第2位。81%的HCC患者確診時已為中晚期，5年生存率僅20%，是預(yù)后最差的腫瘤之一。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是我國HCC發(fā)生的高危人群，80%以上的HCC患者伴有慢性乙型肝炎，90%以上的HCC患者伴有肝硬化［1］。抗病毒治療是目前慢性HBV感染的基本治療策略。我國近年發(fā)布的 《慢性乙型肝炎防治指南》（2010版）和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2011版）都強(qiáng)調(diào)了HBV相關(guān)肝細(xì)胞肝癌患者抗病毒治療的重要性，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組也發(fā)布了《HBV／HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療的專家建議》。包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋在內(nèi)的核苷（酸）類似物（NAs）是廣泛應(yīng)用的抗HBV藥物，安全有效且使用方便，其在HBV相關(guān)HCC中的應(yīng)用越來越受到重視。本文就相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 HBV相關(guān)HCC特征及發(fā)病機(jī)制

慢性HBV感染是HCC發(fā)生的主要病因之一，其HCC發(fā)生率是非HBV感染者的15～20倍。與HCC發(fā)生相關(guān)的HBV本身因素有：HBV DNA水平、HBeAg陽性持續(xù)時間、病毒基因型、C區(qū)啟動子變異、X 基因變異等［2］。 Ishikawa 等［3］總結(jié)了 HBV 相關(guān)HCC的特征：①HCC發(fā)生與HBV DNA水平有關(guān)；②高HBV DNA水平的患者發(fā)展到HCC所需時間要短于低HBV DNA水平的患者；③抗病毒治療可減少HCC發(fā)生率；④C基因型感染者HCC的發(fā)生率高于B基因型；⑤B基因型HCC多發(fā)生在非肝硬化基礎(chǔ)上，且多伴有衛(wèi)星灶。

目前認(rèn)為，HBV可經(jīng)間接或直接兩條途徑導(dǎo)致肝細(xì)胞異常分化，進(jìn)而誘發(fā)HCC。間接途徑是指免疫介導(dǎo)的炎癥壞死—增生反應(yīng)使得肝臟微環(huán)境中聚焦了各種炎癥因子，進(jìn)而誘發(fā)肝臟微環(huán)境改變，并導(dǎo)致新增生的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化異常，使得機(jī)體DNA修復(fù)等重要細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙，最終通過時間積累導(dǎo)致HCC發(fā)生；這是HBV相關(guān)HCC發(fā)生的主要途徑。直接途徑是指HBV可通過基因片段整合到宿主染色體DNA后異常激活癌基因／抑癌基因，病毒編碼蛋白（如HBx）的反式激活作用直接導(dǎo)致癌基因／抑癌基因的表達(dá)改變，進(jìn)而干預(yù)肝細(xì)胞的生活周期，誘發(fā)HCC；這是HBV相關(guān)HCC發(fā)生的次要途徑。

2 應(yīng)用NAs可降低HBV相關(guān)HCC的發(fā)生

由于HBV與HCC的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)［4］，因此有效地抗病毒治療可減少慢性HBV感染，特別是反復(fù)肝炎活動者和肝硬化患者的HCC發(fā)生率。一項(xiàng)薈萃研究分析了抗病毒治療對HCC預(yù)防作用的臨床試驗(yàn)，5項(xiàng)研究共2289例CHB患者分為NAs治療組和對照組，治療組發(fā)生HCC的危險度比對照組下降78%，研究還顯示NAs治療降低風(fēng)險的程度比干擾素效果更好［5］。這可能與NAs能更快速有效地抑制HBV復(fù)制，而病毒載量的高低又是慢性HBV感染者發(fā)生肝硬化和HCC的最重要影響因素。Liaw等［6］觀察了651例病理診斷為肝硬化的患者，其中436例接受拉米夫定治療，另215例為對照組，平均隨診32個月，隨訪結(jié)束時治療組17例（3．9%）發(fā)生 HCC，對照組為 16 例（7．4%），后續(xù)進(jìn)一步觀察了28例亞太地區(qū)患者，隨訪10年后有1例出現(xiàn)HCC。因此目前認(rèn)為抗HBV治療雖不能完全阻止HCC的發(fā)生，但可有效降低HCC的發(fā)生率。

3 NAs在HCC手術(shù)切除患者中的應(yīng)用

手術(shù)切除是根治性治療HCC的首選方案。NAs在HCC手術(shù)患者中的應(yīng)用包括：①術(shù)前應(yīng)用防治HBV激活并改善肝功能以降低患者終末期肝病事件的發(fā)生；②術(shù)后長期應(yīng)用預(yù)防和降低HCC復(fù)發(fā)。二者均是提高患者生存率的重要手段。

HCC手術(shù)過程中麻醉、肝組織切除、出血、缺氧等打擊導(dǎo)致術(shù)后患者免疫力下降，以及機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，均易導(dǎo)致HBV再激活，進(jìn)而誘發(fā)肝臟炎癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝功能衰竭。術(shù)前應(yīng)用NAs可預(yù)防HBV再激活，曾志峰［7］報道，術(shù)前2周應(yīng)用阿德福韋酯可以預(yù)防和治療肝癌圍手術(shù)期HBV復(fù)制，降低并發(fā)癥發(fā)生率。

HBV復(fù)制水平與HCC復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，高病毒載量是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，與HCC患者病死率呈正相關(guān)。Kubo等［8］報道，在肝癌組織分化相同的情況下，高HBV載量的肝組織表現(xiàn)為較高的侵襲性，HBV DNA的復(fù)制也可削弱機(jī)體對腫瘤的免疫監(jiān)視。Hung等［9］提出了基線HBV DNA高載量是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險因素，術(shù)前基線HBV DNA載量＞2000U／ml是HCC復(fù)發(fā)的主要危險因素。 Chen 等［10］總結(jié) REVEAL－HBV 研究提出HBV DNA載量與HCC的病死率相關(guān)，且具有明確的量效關(guān)系，應(yīng)用NAs可通過抑制HBV復(fù)制降低病毒載量而提高HBV相關(guān)HCC患者的生存率。Wu等［11］報道了HBV相關(guān)HCC根治術(shù)后NAs應(yīng)用大樣本隊(duì)列研究，4569例根治術(shù)中對照組4051例未用NAs，NAs組518例術(shù)后應(yīng)用NAs治療，經(jīng)隨訪觀察，NAs組復(fù)發(fā)率為 20．5%（106／518）， 對照組為43．6% （1765／4051）；NAs 組 6 年 HCC 復(fù) 發(fā) 率 為45．6%，對照組為 54．6%；6 年總體病死率 NAs組為29．0%，對照組 42．4%。研究結(jié)果提示NAs可明顯降低HBV相關(guān)HCC患者的復(fù)發(fā)率和病死率。

4 NAs在HCC接受TACE患者中的應(yīng)用

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，合并慢性HBV感染的多種腫瘤患者在進(jìn)行化療時均可出現(xiàn)病毒再激活，部分患者可出現(xiàn)肝功能損害甚至肝功能衰竭。HBV相關(guān)性HCC接受肝動脈化療栓塞（TACE）治療后也出現(xiàn)HBV再激活，可導(dǎo)致肝功能失代償甚至導(dǎo)致死亡。多項(xiàng)研究提示術(shù)前早期應(yīng)用NAs可預(yù)防HBV再激活，術(shù)后長期應(yīng)用可改善肝功能及減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率。Jang等［12］報道了73例接受TACE治療的HCC患者，治療組（36例）術(shù)前給予拉米夫定治療，對照組（37例）中有 11例（29．7%）術(shù)后出現(xiàn)HBV再激活導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，而治療組僅有1例（2．8%），并認(rèn)為 TACE術(shù)后 HBV激活及發(fā)生肝炎的預(yù)測因素為HBV DNA＞104 copies／ml，而拉米夫定可降低患者因TACE術(shù)后炎癥反應(yīng)誘發(fā)慢性肝衰竭的風(fēng)險。Koda等［13］報道隨訪期間NAs組平均Child－Pugh積分較對照組明顯降低，NAs組累及生存率較對照組明顯為高。因此，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用NAs可減少HBV再激活而引起肝損害或肝功能失代償，術(shù)后長期應(yīng)用可通過間接保護(hù)余肝功能而使得患者生存期提高。另有報道，應(yīng)用NAs可延遲HCC復(fù)發(fā)時間，降低復(fù)發(fā)率。

5 NAs在HCC接受局部消融治療患者中的應(yīng)用

射頻或微波消融等局部消融治療，具有微創(chuàng)、安全、簡便和易于多次實(shí)施的特點(diǎn)，在HCC綜合治療中具有非常重要的作用。Yoshida等［14］報道，射頻消融后的HCC患者，接受拉米夫定治療可安全有效地改善肝功能。目前認(rèn)為，影響HBV相關(guān)性HCC生存主要有兩方面，一方面由肝癌本身及其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移所致，另一方面則取決于肝臟疾病本身所致終末期肝病事件的發(fā)生。局部消融治療可較好地解決肝癌病灶的問題，而術(shù)后應(yīng)用NAs不僅可控制HBV復(fù)制所致的肝癌復(fù)發(fā)，更能改善肝功能，提高生活質(zhì)量，從而提高HCC患者生存率。因此，可將HBV相關(guān)HCC理解為HBV相關(guān)肝硬化的一種特殊狀態(tài)，可參照HBV相關(guān)肝硬化給予長期有效抗病毒治療，使患者肝功能改善而受益。

6 NAs在HCC接受肝移植患者中的應(yīng)用

目前關(guān)于HBV相關(guān)性HCC患者進(jìn)行肝移植的處置已有充足的經(jīng)驗(yàn)，主要是針對移植術(shù)后HBV復(fù)發(fā)的防治，常用方法是拉米夫定聯(lián)合高效價乙肝免疫球蛋白（HBIG），近年來研究認(rèn)為應(yīng)用強(qiáng)效高耐藥基因屏障藥物，如恩替卡韋等可減少或不用HBIG。另外，對于低HBV復(fù)發(fā)風(fēng)險者，如肝移植術(shù)前HBV DNA陰性且移植后2年內(nèi)HBV未復(fù)發(fā)者，可考慮停用HBIG，只采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防。尚無數(shù)據(jù)表明上述針對移植后HBV復(fù)發(fā)的防治措施可減少HCC的復(fù)發(fā)。

綜上所述，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，慢性HBV感染是HCC發(fā)生最主要原因，HCC是在長期肝臟病變特別是肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的，高病毒載量是HCC發(fā)生和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。應(yīng)用NAs抗病毒治療可減少HCC的發(fā)生，HBV相關(guān)HCC綜合治療中，NAs抗病毒治療也可起著十分重要的作用。在對HBV相關(guān)HCC患者進(jìn)行手術(shù)切除、TACE治療、局部消融治療及肝移植等治療措施的同時，HBV在部分患者體內(nèi)仍有復(fù)制或再激活，針對這些患者應(yīng)用NAs抗病毒治療，有助于改善肝功能，防止腫瘤復(fù)發(fā)，提高整體生存率。因此，抗病毒治療作為HBV相關(guān)HCC綜合治療的重要手段之一，已得到越來越多的重視和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。但HCC的防治仍是廣大醫(yī)務(wù)工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)，應(yīng)用NAs在HBV相關(guān)HCC抗病毒治療中雖取得一些經(jīng)驗(yàn)，但仍需要更多的大樣本、長期隨訪的隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)抗病毒治療對HCC預(yù)后和復(fù)發(fā)的影響。另外，對于何時應(yīng)用，如何應(yīng)用（如藥物選擇、劑量、是否聯(lián)合應(yīng)用）等仍未達(dá)成共識，難以對臨床治療進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的指導(dǎo)，尚有待進(jìn)一步研究來填補(bǔ)此領(lǐng)域的空白區(qū)。

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