藥源性青光眼的防治

馬紅利，李世洋

藥源性青光眼系指局部或全身使用某些藥物后所誘發的一種病理性眼壓增高，視力下降，視盤凹陷擴大、視神經萎縮及視野缺損等青光眼性損害的一類繼發性開角（secondary open－angle glaucoma，SOAG）或閉角型青光眼（angle－closure glaucoma，CAG）。臨床醫師由于專業的局限性或對這些藥物不良反應認識不足，在使用這些藥物的過程中往往只重視出現的全身性不良反應，而忽略了這些藥物引起的青光眼，導致對其誤診和誤治，嚴重者導致視力嚴重受損或失明。從青光眼防治角度來看，藥源性青光眼是完全可以防治和避免的。筆者認為，有必要對藥源性青光眼給予重視，以預防藥源性青光眼的發生。本文就臨床上可以誘發青光眼的常見藥物、作用機制及其防治作一綜述。

1 誘發OAG的藥物

1.1 糖皮質激素 糖皮質激素（glucocorticoid，GC）

具有良好的抗炎、抗過敏、免疫抑制和改善新陳代謝等作用，在臨床上應用范圍廣泛。長期全身或眼局部使用糖皮質激素后，敏感個體可出現高眼壓或激素性青光眼 （glucocorticoid－induced glaucoma，GIG）。據報道18%～36%的普通人群，眼局部應用糖皮質激素治療 2～4周，眼內壓即可顯著升高[1]。糖尿病患者、年齡＞40歲、高度近視及有原發性開角型青光眼家族史者發生率更高。盡管現在對GIG的發病機制進行了較為深入的研究，但確切發病機制尚不十分清楚。目前有以下幾種學說：①糖胺多糖（glycosa mingly cans，GAGS）學說：正常情況下，房角小梁網細胞間質中存在有少量GAGS，可被玻璃酸酶水解，糖皮質激素可穩定溶酶體膜抑制溶酶的釋放，抑制玻璃酸酶釋放，導致過多的GAGS堆積于房角組織中，引起小梁網水腫，房水流出障礙，使眼壓升高；②吞噬細胞學說：小梁網內皮細胞有吞噬功能，可清除房水中的碎屑；GC抑制了小梁網內皮細胞的吞噬功能，使房水中的碎屑沉積于小梁網中，阻礙房水流出；③遺傳學說：個體對GC的眼壓反應是由遺傳基因所決定的。

GIG的發病與個體對激素的敏感性、應用激素的種類、用藥途經、次數、角膜滲透性、濃度、劑量等諸多因素有關。臨床上常用的糖皮質激素多為人工合成，代表藥物有地塞米松、潑尼松，可的松、氫化可的松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、曲安奈德、氟米龍、甲羥松、利美松龍等。其中地塞米松、倍他米松的角膜滲透性最強，可的松、潑尼松龍次之，甲羥松最弱。氟米龍、甲羥松、利美松龍等不良反應小，具有與潑尼松相仿的強抗感染活性，長期使用很少造成眼內壓升高，是目前較為安全的眼科甾體抗感染藥物[1]。

1.2 抗腫瘤藥 抗腫瘤藥物可顯著升高眼內壓，誘發原發性開角型青光眼并伴有高眼壓視盤杯狀凹陷及視野暗點，但目前機制尚不明確。可能與使用抗腫瘤藥物后液體潴留有關，但不排除化療時聯合使用糖皮質激素的可能[2]。目前已知可導致青光眼的抗腫瘤藥物有紫杉醇、多西他賽等。

2 誘發CAG的藥物

2.1 中樞神經系統藥物

2.1.1 抗抑郁藥 傳統的三環類抗抑郁藥丙咪嗪和四環類抗抑郁藥阿米替林有腎上腺受體和抗膽堿能作用，可導致瞳孔散大，眼內壓升高，使前房角狹窄，誘發急性CAG的發生。新型第二代抗抑郁藥物包括兩類：選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），如舍曲林、帕羅西汀、氟西汀（百憂解）、西肽普蘭等；5－羥色胺／去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），如文拉法辛、曲唑酮等。這兩類藥物是目前治療抑郁癥的一線用藥，如使用過量，會引起青光眼，機制不詳，可能是眼部的5－羥色胺能神經細胞遞質的傳遞障礙所致[3，4]。 單胺氧化酶抑制劑[5]為另一種抗抑郁藥，因其有較弱的抗膽堿能作用而誘發CAG，已見報道有苯乙肼和反苯環丙胺。

2.1.2 苯二氮卓類 這類藥物具有輕微的抗膽堿能作用，使瞳孔括約肌松弛，瞳孔散大，加重前房角狹窄，甚至閉塞，使眼內壓升高，閉角型青光眼患者要禁用或慎用。該類藥物有地西泮、硝西泮、艾司唑侖、馬來酸、咪達唑侖等。

2.1.3 氯丙嗪 為中樞多巴胺受體阻滯劑，可以阻斷α受體及M膽堿受體，具有鎮靜、止吐、降低體溫及基礎代謝等作用。阻斷α受體可表現為眼睫狀體收縮，睫狀肌中的環形纖維收縮，睫狀韌帶松馳，使晶狀體前凸，房水由后房流經虹膜與晶狀體的間隙時，受到的阻力增加，形成生理性瞳孔阻滯，而使后房的壓力升高，虹膜膨隆，房角變窄；同時毛細血管擴張，血管滲透性增加，睫狀體水腫，向前移位而堵塞房角；還可使房水生成過多，后房壓力增高，周邊虹膜向前膨隆關閉房角。阻斷M膽堿受體，則可阻斷瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔散大，虹膜周邊部阻塞了房角，使房角變窄，房水循環受阻而引起眼壓升高。

2.1.4 抗帕金森藥 卡麥角林是麥角林的一種衍生物，是較強的多巴胺D2受體激動劑，適用于治療早期和晚期帕金森病、高催乳素血癥、泌乳素型的垂體瘤[6]。口服后出現閉角型青光眼是一種少見但后果嚴重的并發癥，可能與使用后出現脈絡膜水腫，瞳孔阻滯，導致眼壓增高有關。苯海索，也用于治療帕金森病，是一種抗毒蕈堿，散瞳作用較強，長期使用后的累積效應也會使易感個體發生CAG[7]。

2.1.5 抗癲癇藥 托吡酯為天然單糖基右旋果糖硫化物，臨床上主要用于治療單純部分性、復雜部分性發作、全身強直、陣攣性發作以及預防偏頭痛。托吡酯的常見不良反應有共濟失調、意識混亂、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡、記憶或識別障礙等，青光眼較為少見。早在2001年07月Banta等[8]人即首先報道了托吡酯致繼發性閉角型青光眼的病例，隨后已有超過上百例的類似報道。目前，托吡酯已是公認的引起急性閉角型青光眼的藥物之一[9]。據Levy等[10]報道，女性發病率高達89%以上，平均年齡36歲，兒童較少見。目前托吡酯誘發青光眼的發病機制不明。可能與以下原因有關：托吡酯引起代謝性酸中毒，組織供氧不足，引起睫狀體與脈絡膜滲出，使晶狀體——虹膜膈前移，前房變窄，導致急性近視和閉角型青光眼。另一方面，缺氧刺激平滑肌收縮，當睫狀肌收縮時，懸韌帶松弛，晶狀體凸起，引起急性近視；當瞳孔開大肌收縮時，前房變窄，引起閉角型青光眼[11]。

2.2 呼吸系統藥物 腎上腺素能激動劑如異丙托溴銨、沙丁胺醇、叔丁、喘寧、去氧腎上腺素等可以通過放松支氣管平滑肌解除支氣管痙攣可逆哮喘患者或慢性阻塞性肺疾病。但同時，可作用于瞳孔括約肌使瞳孔散大，眼后房至前房的房水循環通路阻塞，虹膜外周前移，導致房水外流受阻，眼內壓升高，而誘發CAG。而且，無論是何種用藥途徑，如局部滴用麻黃堿滴鼻液、霧化吸入沙丁胺醇或全身應用治療腎上腺受體激動藥物都有可能誘發CAG[12]。2.3 心血管系統藥物

2.3.1 血管緊張素轉化酶抑制劑 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑坎地沙坦可引起眼脈絡膜血管性水腫，導致脈絡滲漏綜合征并伴有前房角狹窄，導致青光眼病情急劇惡化。

2.3.2 鈣離子拮抗劑 硝苯地平是1，4二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，具有松弛血管平滑肌、擴張心臟冠狀動脈及周圍血管的作用，主要用于心血管疾病，對心絞痛、高血壓和心律失常的臨床療效已充分肯定。誘發CAG的機制是使睫狀體毛細血管擴張，眼內血流量增加，鞏膜淺層靜脈及毛細血管床血管擴張，房水外流受阻，睫狀肌松弛，前房角變窄，使眼內壓升高[13]。

2.3.3 硝酸酯類 硝酸酯類藥物主要用于抗心絞痛和抗心肌缺血。最常用的硝酸酯類藥物有：三硝基異山梨酯、二硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯。硝酸酯類藥物之所以會引起青光眼，多是由于其擴張冠脈血管的同時也擴張視網膜血管，使房水生成

過多，后房壓力增加，周邊虹膜前移，升高眼壓；同時眼內血管擴張，造成睫狀體水腫前移，導致狹窄的前房角關閉，房水外流受阻導致眼壓升高[14，15]。

2.3.4 抗心律失常藥 奎尼丁有較強的抗膽堿作用，可使瞳孔散大，升高眼內壓，從而誘發CAG。

2.4 消化系統藥物

2.4.1 解痙藥 常見的有阿托品、東莨菪堿等藥物，這些藥物為抗膽堿藥，有松弛睫狀肌及散瞳作用，但可升高眼內壓，誘發急性CAG。

2.4.2 H2－受體阻滯劑藥物 西咪替丁和雷尼替丁，有微弱的抗膽堿能效應，這可能導致易感個體出現CAG。

2.5 血液系統藥物 長期使用抗凝劑如華法林、肝素可以導致部分前房角狹窄，引起出血性視網膜剝離，導致晶狀體和虹膜前移，誘發急性CAG[16]。

2.6 具有磺胺結構的藥物 磺胺類藥物以往是指氨苯磺胺的衍生物，而近年來所有含有——SO2NH2結構的藥物均被認為是磺胺類藥物[17]。目前已知可誘發CAG的磺胺類藥物有復方新諾明、乙酰唑胺、氫氯噻嗪、托吡酯等，但有磺胺類藥物均有交叉過敏反應的可能。該類藥物的過敏反應可引起睫狀體水腫和晶狀體帶松弛，導致晶狀體前后的直徑增加，以及近視、睫狀體、晶狀體和虹膜前移導致前房角狹窄，脈絡膜脫離和脈絡膜水腫滲出，從而誘發易感人群出現 CAG[18]。

2.7 擬膽堿藥 縮瞳劑如毛果蕓香堿可使濾簾間隙擴大，增加房水排出，在臨床上常用于CAG的治療。由于毛果蕓香堿不能使關閉的房角開放，房水不能通過小梁網通道引流出，所以房角完全關閉的患者不能使用毛果蕓香堿。由于該藥亦可降低由葡萄膜鞏膜通路的房水流出的速度和排出量，增加了前后房之間的壓力差，造成前房變淺和晶體虹膜隔前移，同時使睫狀肌痙攣、睫狀環縮小促使惡性青光眼的發作[19]。如卡巴膽堿、醋甲膽堿，這兩種藥物可導致晶狀體虹膜隔膜前移，瞳孔阻滯，前房角完全閉塞，眼內壓急劇升高，誘發急性CAG。另外，如黃酮哌酯，通過阻斷逼尿肌受體可以刺激膀胱收縮，從而改善尿頻、尿急和急迫性尿失禁，其最常見的不良反應是口干、便秘、視力模糊，它可以通過縮小瞳孔，阻斷房水的循環，導致晶狀體環阻滯性青光眼[20]。

2.8 解熱鎮痛藥 早在1996年Krieg等[21]就報道了非甾體抗炎藥如阿司匹林、甲芬那酸等可以誘發雙眼暫時性近視、閉角型青光眼和脈絡膜脫離。其機制是因為非甾體抗炎藥可以使視網膜色素上皮及脈絡膜通透性增加，導致脈絡膜水腫、脫離，前房角狹窄，從而誘發青光眼急性發作。

2.9 抗過敏藥 早在1964年就有報道H1受體阻滯劑異丙嗪，可誘導 CAG[22]。2010 年 Komatsubara[23]報道非索非那定也可以誘發CAG。因其具有較弱的抗膽堿作用，可使敏感患者瞳孔散大，眼內壓升高。此類藥物包括溴苯那敏、氯苯那敏、右溴苯那敏、二甲茚定、非尼拉敏、苯海拉明和曲普利定。

2.10 肉毒桿菌毒素 肉毒桿菌分泌的外毒素，能有效地抑制膽堿能神經元釋放乙酰膽堿。眼周注射肉毒桿菌后抑制瞳孔括約肌和睫狀神經節，造成瞳孔散大，房角變窄，房水排出受阻，誘發 CAG[24]。

2.11 前列腺素藥物 如拉坦前列素，其降低眼壓的機制是增強葡萄膜鞏膜外引流，應用其出現CAG較為少見。2003年Yalvac等[25]報道了2例患者應用拉坦前列素后出現睫狀體脈絡膜積液與Sturge－Weber綜合征，繼發CAG。可能是由于睫狀肌流量增加，引起睫狀體水腫，晶狀體向前移位，導致房角閉塞繼發 CAG[26]。

2.12 麻醉劑 大多數用于全身麻醉藥物引起眼內壓下降，但全身麻醉可能導致易感個體發生CAG，已報道的藥物有琥珀酰膽堿[27]和氯胺酮[28]，其發病機制不詳。

3 預防和治療

藥源性青光眼的發作與用藥時間、給藥途經、藥物劑型及劑量都有著密切的關系。在多數情況下，藥物性青光眼是可以預防的。因此，臨床醫師在使用上述藥物前要詳細了解患者的病史，嚴格掌握適應證，必要時在用藥前做常規的眼科檢查，對已確診青光眼和已有房角狹窄的患者應慎用或禁用上述藥物，同時應注意觀察，根據病情調整用藥方案，做到個體化合理用藥，盡量減少藥源性青光眼的發生。一旦發生眼部疼痛，視力突然下降等情況，應立即停藥并及早請眼科會診，加用抗青光眼藥物控制眼壓。若眼壓控制不理想，伴有視神經功能損害時，可考慮行激光小梁成形術或小梁切除術，以最大限度地減少急性高眼壓時眼睛造成的損害。

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