缺氧誘導因子-1α及2α與炎癥性腸病關系的研究進展

周環，孫明軍(中國醫科大學附屬第一醫院，沈陽110001)

缺氧誘導因子-1α及2α與炎癥性腸病關系的研究進展

周環，孫明軍
(中國醫科大學附屬第一醫院，沈陽110001)

摘要:在活動性炎癥性腸病(IBD)中結腸炎癥組織存在明顯的缺氧區域，缺氧誘導因子(HIF)是最主要的能夠應答細胞內低氧而對多種基因進行調控的轉錄因子。本文分析了HIF-1α與腸道炎癥反應、上皮間質轉化的關系以及HIF-2α與炎癥因子、血管內皮生長因子的關系，認為HIF-1α在IBD的發病機制中可能發揮雙重作用，既參加了腸道損傷過程同時也發揮了腸道保護作用; HIF-2α則促進了IBD的炎癥發展。

關鍵詞:炎性腸疾病;缺氧誘導因子;腸道炎癥反應;上皮間質轉化;血管內皮生長因子

炎癥性腸病(IBD)主要是因為腸道上皮屏障功能受損，黏膜免疫系統暴露于腸腔內微生物環境下，導致產生不可控的級聯炎癥［1］。致病菌感染導致與細菌相關的氧消耗和缺氧敏感通路的激活，使活動性IBD中腸炎癥組織存在明顯的缺氧區域。缺氧誘導因子(HIF)是最主要的能夠應答細胞內低氧而對多種基因進行調控的轉錄因子。研究證實，活動性IBD患者活檢腸組織中HIF表達升高［2］。HIF是由α亞基和β亞基組成的具有轉錄活性的異源二聚體，家族成員較多，本文對其中的HIF-1α、HIF-2α與IBD的關系作一綜述。

1　HIF-1　α與IBD的關系

1.1HIF-1α的結構及功能HIF-1是一種隨著細胞內氧濃度變化而調節基因表達的轉錄激活因子，HIF-1α是HIF-1的氧調節亞單位。正常氧濃度下，細胞內HIF-1α不穩定，半衰期為5 min，很快通過氧依賴降解結構域介導的泛素蛋白酶體降解。在缺氧條件下HIF-1α穩定性增加，轉移到細胞核，并與HIF-1的結構亞單位β亞單位(HIF-1 β)發生二聚化，形成穩定的HIF-1，在多數缺氧組織中高表達。研究顯示，HIF在介導巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞和中性粒細胞的功能性免疫反應中起重要作用［3～7］，在胃腸道疾病(回腸疾病和IBD)黏膜組織中的表達升高。多數研究支持HIF在炎癥情況下的激活具有保護作用，但也有研究認為其激活可能會對機體產生傷害［8］。在腸道上皮炎癥細胞中HIF-1α可發揮抗炎作用，其表達有益于發揮腸道上皮的屏障功能，阻止腸腔抗原性物質的非特異性活動進入黏膜下層固有肌層。缺氧作為一種病理性刺激，必然會引起腸道組織的防御性和保護性反應。這種應激反應導致HIF-1α的表達升高，并可能發揮重要而且復雜的調控作用。

1.2HIF-1α與腸道炎癥反應的關系HIF-1α信號通路除了促進缺氧引發的適應性免疫反應，還可調節免疫和腸道屏障功能。HIF-1α可以使多種基因表達增加，這些靶基因的產物或能增加缺氧組織的氧供，或能降低細胞耗氧量，從而緩解氧供求之間的矛盾，以維持內環境的穩定，使機體組織對缺氧產生耐受與適應，從而啟動修復機制而發揮保護作用。HIF-1α是腸道在低氧和炎癥條件下重要的保護介質，可以在致病菌和毒素侵襲下保護腸道。在慢性缺氧的情況下，HIF-1α以及其部分靶基因產物過度表達也參與了病理損傷過程。HIF-1α表達和炎癥反應之間關系密切。炎癥反應中，細菌代謝產物脂多糖(LPS)能強烈誘導巨噬細胞中HIF-1α的表達［9］。有研究發現，單核、巨噬細胞缺乏HIF-1α的小鼠不能對炎癥刺激產生炎癥反應［3］，因此認為HIF- 1α是介導炎癥反應的主要因子。HIF-1α活化后又可誘導IL-6、IL-8等細胞因子以及炎性介質如誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、環氧化酶(COX) -2的產生，使IBD中細胞因子之間以及細胞因子和炎性介質復雜的調節網絡之間形成惡性循環。因此，HIF-1α在IBD的發病機制中可能發揮雙重作用，即腸道損傷和腸道保護作用。

1.3HIF-1α與上皮間質轉化(EMT)關系IBD患者腸組織細胞間通透性增加，腸上皮屏障功能降低，導致緊密連接缺失和上皮細胞丟失。因此，維持上皮的完整性是IBD治療的重要方法。EMT的形成機制中比較明確的是轉錄因子Snail、Slug通過結合上皮鈣黏蛋白(E-cadherin)啟動子區域的E盒結構，進而下調E-cadherin的表達。EMT的調節子(Twist1、Snail、slug、ZEB1、ZEB2、E13/E47)直接或間接受HIF-1α調控，是缺氧誘導EMT的重要機制。Yang等［10］研究發現Twist啟動子區域存在低氧反應元件(IEC)，受HIF-1α調控; Imai等采用缺氧處理卵巢癌細胞發現，缺氧活化HIF-1α，促使Snail表達上調，抑制E-cadherin的表達; Huang等［11］通過體內外實驗證實HIF-1α上調Slug的表達。這些調節子與EMT標志基因的啟動子結合，來介導EMT。EMT使正常的通過底部與基底膜相互作用極化的上皮細胞發生多種生化改變，轉變為間質細胞，增加了遷移和侵襲能力，明顯增加細胞-細胞外基質成分。研究表明，EMT對IBD發病有重要作用［12］。因此，抑制EMT對于改善IBD臨床癥狀有潛在作用。

2　HIF-2　α與IBD的關系

2.1HIF-2α的結構及功能

HIF-2是1997年由Tian等克隆出的一種含有bHLH.PAS域的細胞因子。HIF-2α是HIF-2的功能性亞基，是機體低氧適應反應過程中的關鍵性轉錄因子，可與下游目的基因IEC結合，促進低氧反應基因的轉錄來適應低氧狀態。HIF-2α在血管生長、能量代謝、腫瘤發生和發展中起重要作用。

2.2HIF-2α與炎癥因子的關系

在結腸炎小鼠和患者的結腸組織中HIF-2α水平升高。缺乏HIF-2α的小鼠結腸炎癥狀減輕，過表達的小鼠自發結腸炎，對葡聚糖硫酸鈉(DSS)的敏感性增加，生存期變短。小腸上皮組織中HIF-2α的破壞減輕了炎癥反應，而HIF-2α過表達則加重了炎癥反應。HIF-2α是轉錄因子，可以激活小腸上皮中的炎癥介質，如TNF-α，促進小鼠結腸炎的發展。研究發現，HIF-2α是腫瘤壞死因子(TNF) -α的一種正向調節劑，阻斷TNF可以降低缺氧誘導的小腸炎癥［14］。上皮細胞中HIF-2α基因的活化導致上皮產生的前炎癥介質水平升高，這在IBD的初始及進展階段非常重要。TNF是HIF-2α的下游基因，HIF-2α激活其他的前炎癥細胞因子都依賴于TNF的表達。研究表明HIF-2α通過TNF調節上皮炎癥反應［13］。

2.3HIF-2α與血管內皮生長因子(VEGF)的關系

在已存的血管網中新血管生成在多種人類疾病過程中起著重要作用，VEGF可以促進新血管的生成。體內實驗證實在很多疾病中存在著異常的血管生成，包括類風濕性關節炎和其他炎性疾病、癌癥、糖尿病微血管病變。研究證實血管生成在IBD中也起著重要作用，IBD中的慢性炎癥小腸組織有明顯的微血管生理和功能改變。血管生成是IBD致病機制中重要的一環，如VEGF在結腸炎遠端腸組織中水平升高，可促進小腸血管生成和炎癥。在DSS誘導的腸炎中VEGF過表達可加重病情，而可溶性血管內皮生長因子受體(VEGFR)的過表達阻斷VEGF的作用。因此，抑制VEGF/VEGFR通路可以減輕IBD患者的腸道炎癥。而HIF-2α可調控VEGF的表達，是缺氧誘導新生血管生成的主要調控因子。

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·經驗交流·

(收稿日期:2015-01-26)

文章編號:1002-266X(2015) 21-0098-02

文獻標志碼:A

中圖分類號:R574

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.040