早期非小細胞肺癌立體定向放射治療療效及生存質量分析*

吳鐵鷹 李改蘭 黃玉勝 馮燕國 陳琳 陳靜 韓小龍

老年肺癌不僅嚴重影響患者的肺功能和生活質量，同時也嚴重威脅患者的生命安全[1]。對于那些因醫學原因不能耐受手術（嚴重心肺功能差、嚴重糖尿病及血液系統疾病特別是老年患者）及拒絕手術的患者，放射治療是主要治療手段。傳統放療患者3年和5年的生存率僅為29%和15%，并且副作用大[2]。回顧本科于2004年10月-2011年3月用國產體部伽瑪刀立體定向放射治療的58例早期非小細胞肺癌患者的臨床資料，較以往文獻報道的傳統放療療效及生存質量明顯提高，與以往文獻報道的手術治療早期非小細胞肺癌療效相似，并且副作用小，現具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2004年10月-2011年3月于本院接受體部伽瑪刀立體定向放射治療的58例早期非小細胞肺癌患者的臨床資料。所選患者均為不愿手術或有手術禁忌證的初治患者。其中男31例，女27例，年齡20~78歲，中位年齡59歲。KPS>60分。病理確診15例，影像學確診43例（PET-CT、CT診斷，經1月抗感染、抗結核治療，1月后病灶增大），病理類型：鱗癌10例、腺癌4例、腺鱗癌1例。所有病例均經CT增強掃描檢查排除肺門、縱隔及遠處轉移。按1997年國際抗癌聯盟TNM分期標準[3]：T1N0M018例；T2N0M026例；T3N0M014例。周圍型42例，中央型16例。所有患者血常規、肝腎功、心電圖正常，無放化療禁忌證且3個月內未行放化療，均簽署知情同意書，同意長期隨防，隨訪時間12~46個月，中位值24個月。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療設備采用深圳奧沃公司生產的體部伽瑪刀（Body Gamma Kife），OUR-QGD型，它由放射源體、準直子體及治療床組成。患者平臥于有內置負壓袋的三維坐標立體定向定位床中，用負壓袋固定患者。在CT引導下掃描定位，患者在平靜呼吸下，進行CT掃描。將CT掃描圖像輸入TPS系統，通過檢查的定位點使獲得的圖像成歸一化，重建成三維的圖像。然后據此圖像勾畫出靶區及分布靶點，行計劃和驗證。根據CT定位結果確定治療面積大小和周圍器官的關系。首先在肺窗上勾畫大體的靶體積（GTV），在GTV的周邊外擴5 cm勾畫出臨床靶體積（CTV），CT值的層厚5 mm，層間距離5 mm。為防止因呼吸而導致病灶運動幅度造成的系統誤差將CTV的邊緣外放5 mm確定為計劃靶體積（PTV）。將獲得的CT圖像資料通過數據傳輸到體部伽瑪刀治療計劃系統。治療的計劃采用多靶點照射。由醫師與物理師共同對治療計劃進行評價和優化。處方劑量選用50%劑量線覆蓋臨床靶體積的靶區范圍。每周5次，照射8~10次，共2周，總劑量40~50 Gy。中位劑量48.4 Gy。雙肺V20（受照劑量大于20 Gy的肺容積）≤30%，V30（受照劑量大于30 Gy的肺容積）≤20%；危及器官的限量為：脊髓最大劑≤40 Gy，食管最大劑量≤50 Gy，氣管和主支氣管劑量≤50 Gy。伽瑪刀治療的范圍主要集中在原發灶，由于全身伽瑪刀采用填充式治療方法，不對縱隔區域行預防性照射。治療中給予對癥治療，必要時給予激素等治療。

1.2.2 隨訪 患者均全部完成治療計劃，隨訪率100%。治療結束后1年以內3月復查一次，復查的項目包括腹部B超和胸CT，必要時行骨ECT、腦MRT、腦CT等檢查。1年后半年復查1次以上項目。隨訪時間截止到2014年3月。

1.3 評價指標 近期療效的評價在治療3個月后行CT進行評價。按世界衛生組織（WHO）統一制定實體瘤近期療效分組標準進行療效評定：完全緩解（CR）即腫塊完全消失，部分緩解（PR）即腫塊縮小≥50%，且無新病灶出現，無變化或穩定（NC）即腫塊縮小<50%，或增大未超過25%。進展（PD）即腫塊增大≥25%，或出現新病灶[4]。放射治療反應按放射治療開始之日算起90 d內出現的放射反應為早放射反應，90 d后出現的放射反應為晚放射反應，評價標準參照RTOC標準評價。生存質量指標根據EORTC QLQ-LC43量表[5]。根據患者對變量驅體功能、情緒功能、疲倦、失眠、咳嗽、呼吁困難、食欲減退的主訴，在入院后及治療結束后1、3、6、12個月至疾病進展或死亡對患者生存質量進行評價，相關變量條目分為4個等級（1~4分），比較放療前后評分，評價為改善、無變化和加重。生存率從治療開始之日起計算，生存率采用Kaplan-Meier法計算。隨訪期間記錄患者的局部復發情況、部位及死亡原因。

1.4 統計學處理 所有數據均使用SPSS 17.0統計軟件進行處理，計數資料比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 58例患者1年完全緩解率56.9%（33/58），部分緩解率20.7%（12/58）；穩定率1.7%（1/58），總有效率79.3%（46/58）。

2.2 生存率 1年生存率86.2%（50/58）；2年生存率75.9%（44/58）；3年生存率67.2%（39/58）。

2.3 放療前后生存質量各項指標比較 由表1所示，患者情緒功能明顯改善，放療前焦慮患者43例，放療后26例焦慮情緒改善，3例加重，無新發焦慮患者；放療前呼吸困難28例，放療后23例改善，5例加重，無新發呼吸困難；放療前咳嗽26例，放療后22例咳嗽癥狀較放療前改善，4例加重，新發咳嗽患者4例。放療后焦慮、呼吸困難、咳嗽患者少于治療前，比較差異有統計學意義（P<0.05）。軀體功能異常9例，6例患者放療后軀體功能改善，3例加重。食欲減低11例，5例患者放療后食欲減退改善，2例患者加重。

表1 放療前后生存質量各項指標比較 例

2.4 急性放射性副反應 經對癥治療沒有中斷治療者，放射性損傷主要表現為局限性肺纖維化，不影響呼吸功能。肺的早期放射性反應均無需特殊處理。放射性食管炎：中央型肺癌Ⅰ級為8例，周圍型肺癌為0例，均經對癥處理后癥狀消失。血液系統的放射反應均較輕，9例出現Ⅰ級反應，為白細胞及血小板減少，見表2。

表2 急性放射性反應

2.5 腫瘤的局部復發情況、部位及死亡原因 治療后3年內腫瘤局部復發、轉移共23例，死亡19例。因復發、轉移而死亡12例，非腫瘤死亡者7例。其中1年內復發、轉移者12例；1年后至2年內復發者5例；2年后至3年內復發者6例。復發部位：肺門復發者16例、膈肌4例、縱隔淋巴結3例。第1年死亡8例，其中因轉移復發而死亡者4例，非腫瘤死亡者4例。第2年死亡6例，其中因轉移復發而死亡者4例，非腫瘤死亡者2例。第3年死亡5例，其中因轉移復發而死亡者4例，非腫瘤死亡者1例。

3 討論

Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者能行手術切除術患者的5年生存率為60%~70%[6]。但是對于那些因醫學原因不能耐受手術或拒絕手術的患者，放射治療成為最主要治療手段。部分國內外研究顯示，早期放療好于晚期放療[7]。同步放化療是一種較好的治療手段，但同步放化療使患者的相關治療副作用增加，生活質量下降，特別是老年患者[8]。立體定向放射治療（Stereotactic Radiotherapy，SRT）是精確放射治療的一種主要方法，它的特點如下：三維系統、高劑量特點，病灶靶區周邊劑量呈階梯變化，在提高臨床病灶劑量的同時，極大程度地減少了周圍正常器官的照射劑量，短時間內以大劑量小分割方式給予大強度的治療劑量[9]。SBRT（Stereotactoc Body Radiotherapy），定義為體部立體定向放射治療，其定義是通過用三級準直器系統及多弧非共面旋轉聚焦技術產生的高度劑量分布區可以提高局部控制率，從而降低局部復發及遠處轉移[10]。體部伽瑪刀正是基于以上特點由我國自行研制生產的，它劑量強度特點是由病灶中心向邊緣逐步衰減，病灶外劑量遞減十分迅速，因此使它具有以上所述“刀”的特征，這個特征可能有利于保護病灶外正常組織[11]。同時體部伽瑪刀可以通過高分次劑量模式治療，可將常規放療40 d縮短至2周左右，使治療在短期內完成[9]。基于以上原理，本研究采用的方案是一種高劑量、短療程的照射分割方式，以期縮短時間、減少治療副作用、提高患者的生活質量。

本研究結果顯示原發灶近期完全緩解率56.9%，部分緩解率20.7%，穩定率1.7%，總有效率79.3%；1、2、3年生存率分別為86.2%、75.9%、67.2%；急性放療毒副反應輕。本組病例的治療結果和以往關于體部伽瑪刀立體定向放射治療早期非小細胞肺癌患者的報道相一致[12-14]。但明顯高于以往常規放療療效的報道[15]。目前在局部控制率和生存率提高的同時，生存質量近年來受到高度重視。但尚無文獻報道常規放療與手術相比對生存質量的影響。但本研究表明放療后咳嗽、呼吸困難、焦慮患者均少于放療前，比較差異有統計學意義（P<0.05）。其中焦慮情況有明顯改善與以往報道一致[16]。咳嗽、呼吸困難較前有明顯改善與伽瑪刀治療后病灶縮小，癥狀較前改善有關。焦慮有明顯改善可能與病灶控制后，給予患者新的希望，且放療的毒性低有關。與手術比較，放療的早期非小細胞肺癌患者的生存質量沒有下降[17]。這是與常規放療相比體部伽瑪刀治療的優勢所在。

總之，SBRT治療不能耐受手術或拒絕手術的早期非小細胞肺癌的安全性和療效及對生存質量的影響已得到一定程度的認可。與常規放療比較在療效、安全性方面的優勢也已獲得肯定。但具體的劑量及分割模式尚缺乏統一標準；目前立體定向放射治療早期非小細胞肺癌已取得了與手術治療早期非小細胞肺癌相同療效，但與手術治療療效的比較還需大型臨床隨機對照進一步研究，隨著治療技術的進一步發展，SBRT有望替代手術成為早期非小細胞肺癌的治療手段[18]。

[1]李祥.老年肺癌全肺切除術的臨床觀察[J].中國醫學創新，2011，8（2）：12.

[2] Wisnivesky J P，Bonomi M，Henschke C，et al.Radiation therapy for the treatment of unresected stage Ⅰ-Ⅱ non-small cell lung cancer[J].Chest，2005，128（3）：1461-1467.

[3]徐麗葉，蔣葵，鄭培實.恩度聯合TP方案治療中晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國醫學創新，2011，8（17）：15-16.

[4]袁慧欣，張永亮，劉占偉，等.伽瑪刀聯合吉西他濱與聯合復方苦參治療局部晚期胰腺癌的比較研究[J].中國醫字創新，2012，9（28）：1-3.

[5]游捷，施忠民，張嫻靜.兩種國際肺癌患者生存質量表EORTC QLQ-LC43與FACT-LRQY的比較[J].中國癌癥雜志，2009，19（5）：92-101.

[6] Nanke T，Goya T，Tsuchiya R，et al.Prognosis and survival in resected lung carcinoma based on the new international staging system[J].J Thorae Cardiovase Surg，1988，96（3）：440-447.

[7]胡曉璐，李高峰，王巍偉.三維適形放療聯合EP方案同步治療小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國醫學創新，2012，9（14）：18.

[8]張向東，郭佳銘，雷震，等.易瑞沙同步腦放療治療肺癌腦轉移臨床分析[J].中國醫學創新，2012，9（19）：16.

[9]吳鐵鷹，劉永蘭，張峻青，等.體部伽瑪刀治療Ⅰ、Ⅱ期非小細胞肺癌療效分析[J].中國臨床實用醫學，2014，5（2）：7.

[10]任正婷，王宗燁.立體定向放射治療非小細胞肺癌臨床進展[J].臨床肺科雜志，2013，18（2）：333.

[11]劉泰福.現代放射治療學[M].上海：上海醫科大學出版社，2001：555-602.

[12]董桂云，熊鶯，高宏偉.體部伽瑪刀治療早期肺癌分割劑量臨床分析[J].中南醫學科學雜志，2013，41（2）：205-206.

[13] Robinson C G，Dewees T A，Elnaqa I M，et al.Patterns of failure after stereotactic body radiation therapy or lobar resection for clinical stage I non-small-cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2013，8（2）：192-201.

[14] Crabtree T D，Denlingr C E，Meyers B F，et al.Stereotactic body radiation therapy versus surgical resection for stage Ⅰ non-small-cell lung cancer[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2010，140（2）：377-386.

[15]尹波，楊艷.早期非小細胞肺癌21例非手術治療觀察[J].臨床與實踐，2006，10（1）：39.

[16]任正婷，崔迪，戴卓捷，等.伽瑪刀立體定向放療早期非小細胞肺癌療效及生存質量分析[J].中華放射醫學與防護雜志，2012，32（6）：621-625.

[17] Schulte T，Schniewind B，Dohrmann P，et al.The extent of lung parenchyma resection significantly impacts long-term quality of life in patients with non small cell lung cancer[J].Chest，2009，135（2）：322-329.

[18] Nguyen N P，Garlang L，Welsh J，et al.Can stereotactic fractionated radiation therapy become the standard of care for early stage non-small cell lung carcinoma[J].Cancer Treat Rev，2008，34（8）：719-727.