軟骨下骨作為骨關節炎治療靶點的研究進展

劉立杰，吳國民，胡敏

（吉林大學口腔醫院口腔正畸科1、口腔頜面外科2，吉林長春130021）

軟骨下骨作為骨關節炎治療靶點的研究進展

劉立杰1，吳國民2，胡敏1

（吉林大學口腔醫院口腔正畸科1、口腔頜面外科2，吉林長春130021）

骨關節炎是關節疾病的主要類型之一，嚴重影響人群的生活質量。長期以來關節軟骨的修復障礙一直被認為是關節退化的主要原因，現在人們逐步認識到軟骨下骨及其分子代謝在骨關節炎的發生發展中發揮了重要作用，但關節軟骨與軟骨下骨在骨關節炎中產生相關分子代謝之間的聯系尚不明確，對于軟骨下骨的分子水平改變的闡述對于骨關節炎的早期診斷以及尋找有效的治療手段都會有重要意義。

關節炎；關節軟骨；軟骨下骨；骨重建

骨關節炎(Osteoarthritis，OA)是一種常見的關節疾病，是以關節軟骨的變性破壞及骨質增生為特征的慢性關節疾病。OA的主要病理改變包括：骨關節軟骨的退行性變和繼發骨質增生，具體表現為關節軟骨破壞、關節表面形成骨贅、滑膜細胞反應性增生、滑膜炎和關節間隙變窄等[1]。反復創傷是OA發病的首要原因，除此之外，年齡、遺傳因素、更年期雌激素不足、肥胖以及職業因素也與其發病相關[2]。迄今為止，我們對軟骨下骨在OA疾病進程中的作用機制還所知甚少。長期以來，關節軟骨的退變和降解一直被認為是OA發病的主要因素，現已逐步認識到軟骨下骨及其分子代謝的病理變化在關節退變過程中發揮了重要的作用[3]。所以，我們在本綜述中主要介紹國內外學者對于軟骨下骨在OA疾病進程和治療中的研究進展。

目前，對軟骨下骨與關節軟骨之間的具體聯系報道甚少。1970年，Radin等[4]通過對45個生前膝關節病的膝關節標本的尸檢發現，關節產生退行性變化時軟骨下骨出現了不同程度的黏多糖(Mucopolysaccharides，MPS)丟失。1986年，Radin等[5]首次提出了軟骨下骨硬化可能是導致軟骨損傷的重要因素，Radin等認為：軟骨下骨的主要作用是吸收應力和緩沖震蕩，軟骨下骨剛度的增加使關節軟骨所受負荷增大，當超過軟骨負荷限度后就會引起關節軟骨退化，高負荷引起的微骨折會促進軟骨下骨的修復作用，使其進一步增厚。1991年，Brandt等[6]通過對狗前交叉韌帶橫斷術后形成的膝關節OA動物模型研究發現，OA誘導第54周，既OA病程的后期，骨生成活躍，軟骨下骨骨量明顯增加。1994年，Carlson等[7]在靈長類動物的OA模型中發現，類骨質量的增加通常比軟骨的改變更加嚴重，在OA的進展期出現大量的軟骨纖維化和軟骨丟失。2004年，Pelletier等[8]通過研究前交叉韌帶橫斷術后的狗OA模型也說明了OA早期出現了軟骨下骨變薄和骨小梁變小的病理改變。以上研究證明，在OA的病理過程中軟骨下骨的重建貫穿了疾病發生發展的全過程。

1 軟骨下骨的組織解剖特點與病理改變

以顳下頜關節為例，顳下頜關節髁突是由覆蓋在表面的軟骨及軟骨下骨構成的[9]，關節表面軟骨由于不斷發生著生理改建，由上至下可分為四層：纖維層、增生層、肥大層和鈣化軟骨層。組織學染色時，可發現增生層與肥大層間有一條嗜堿性的波浪線，被稱為潮標(Tidemark)[10]，鈣化軟骨層下為軟骨下板，與鈣化軟骨層合稱骨-軟骨交界，是高血管化的皮質骨[11]，其下為軟骨下骨。髁突軟骨下骨主要由骨小梁和骨髓腔組成，骨小梁從髁突頸部大致呈放射狀排列，垂直于關節表面，與髁突受力方向平行。軟骨下骨是髁突中剛性較大的結構和外力的主要承擔者，對其上覆蓋的軟骨起到重要支撐作用[12]。OA時軟骨下骨的病理改變為：軟骨下骨暴露、骨小梁微小骨折、骨局部溶解及被纖維粘液樣組織取代形成軟骨下囊腫。骨組織修復表現為軟骨下骨質增生和硬化，表層骨小梁增厚、關節面重建和骨贅形成以及軟骨下囊腫周圍骨質反應性增生。

2 OA病程中軟骨下骨的病理改變

OA病程中的骨重建包括骨形成與骨吸收。現普遍認為[13]，軟骨下骨在OA早期表現為骨吸收，在OA的晚期則表現為骨硬化，骨硬化則是骨關節炎病理改變的標志之一。2002年，Bettica等[14]的一項人群縱向研究顯示，通過仔細評估一些膝關節OA患者不同時期內的骨吸收標志物NTXs(Serum amino terminal telopeptides)與CTXs(Serum carboxy terminal telopeptides)，發現在OA早期并處于進展期的膝關節出現了軟骨下骨的吸收，在非進展期的病例中未出現骨吸收。2004年，Hayami等[15]通過大鼠OA模型發現OA早期骨吸收增強并出現骨小梁變小和破骨細胞數量增加的變化。2011年Jiao等[16]也發現大鼠OA病程中出現了以BMD(Bone mineral density)、BV/TV (Bone volume/tissue volume)和Tb.Th(trabecular thickness)下降以及Tb.Sp(Trabecular separation)上升為特征的軟骨下骨丟失，這些骨密度變化伴隨著新骨形成的減少，同時血清CTXs與破骨細胞數目在軟骨下骨表面區域的增加，反映出骨吸收水平升高。1999年，Pastoureau等[17]通過X線對月板切除術后的豬OA模型的骨密度檢測，發現軟骨下骨吸收后出現了明顯的骨密度增加。2004年，Lajeunesse[18]在其一篇綜述中提出在OA的進程中軟骨下骨在高頻改建時會有多種多樣的細胞因子與生長因子參與，這些細胞因子和生長因子能夠進入軟骨下骨表面覆蓋的軟骨來調節軟骨細胞生物學行為，從而形成一個軟骨與軟骨下骨間的正反饋環路。2008年，Kadri等[19]通過對右側膝關節進行半月板切除小鼠模型注射骨保護素，發現接受OPG治療的OA關節的BV/TV相比對照組有顯著提升，而Tb.Sp值減少，與此同時，OA關節的OA指數與聚蛋白多糖酶(A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)卻顯著下降，表明OPG在作用于軟骨下骨的同時抑制了軟骨退化，間接證明了Lajeunesse[18]的假設。

3 與OA相關的細胞信號通路及細胞因子

3.1 Wnt/β-catenin信號通路Wnt/β-catenin信號通路又稱經典Wnt通路，是調節軟骨生長及其內穩態的關鍵通路之一，根據現有研究，其作用機制為[20]：Wnt配體蛋白與靶細胞膜上的7次穿膜蛋白(Fz，Frizzled)及其共同受體LRP-5/6(Low-density lipoprotein receptor related protein-5/6)結合形成復合物，激活細胞內散亂蛋白(Dvl，Dishevelled)磷酸化，繼而釋放信號抑制糖原合成激酶3(GSK-3)的激活，從而抑制下游酪蛋白激-結直腸腺瘤性息肉蛋白-糖原合成酶激酶3β-軸蛋白(CK-APC-GSK3β-Axin)復合物的聚合，這意味著胞質蛋白(β-catenin)降解的減少，使β-catenin在細胞內積累并有機會進入細胞核與核內轉錄因子/淋巴樣增強因子(TCF/LEF)形成復合體，特異性啟動下游靶基因轉錄(見圖1a)。Wnt信號通路與成骨細胞的分化和成熟密切相關。Wnt信號通路不僅能激活間充質干細胞的成骨方向分化，并且在激活骨性關節炎患者關節軟骨下骨骨化過程中發揮重要作用，因此Wnt信號通路對骨組織的調節作用主要表現在胚胎時期的骨發育、骨量調節以及骨的再生過程，在骨折修復中也起重要作用[20]。對于軟骨，Wnt通路已被研究證實[21]可以在間充質干細胞分化初期調控軟骨分化及軟骨細胞表型的生成。Wnt信號通路與體內多種細胞因子互有協同、拮抗作用。Dkk1 (Dickkopf1)是一種Wnt信號通路的可溶性細胞外抑制劑，通過直接或間接競爭性結合Wnt蛋白的共同受體-LRP-5/6，阻斷Wnt信號通路[20]。Wnt與OPG/ RANK/RANKL通路也相互影響，由于Wnt信號通路可促進間充質干細胞向成骨細胞分化，上調其OPG的表達，進一步抑制了RANK發揮誘導破骨細胞分化的生物學效應。而Dkk1通過阻斷Wnt信號通路而減少OPG的表達，從而增強RANK發揮誘導破骨細胞分化的生物學效應，因此，Dkk1具有間接誘導破骨細胞分化成熟的作用[22]。另一個可以抑制Wnt信號通路的物質是骨硬化蛋白(Sclerostin，SOST)，其可以與LRP-5/6結合從而破壞Frizzled-LRP-5/6復合體，達到抑制Wnt信號通路的效果[23](見圖1b)。

圖1 Wnt/β-catenin信號通路受Dkk1及SOST的調控機制

3.2 OPG/RANKL/RANK通路OPG/RANKL/ RANK通路是成骨細胞與破骨細胞之間相互作用的重要信號通道。成骨細胞分泌RANKL(Receptor activator of nuclear factor-κB ligand)與破骨細胞前體(Os-teoclast precursors，OCPs)上的RANK(Receptor activator of nuclear factor-κB)結合后促進破骨細胞的分化成熟及其活性增強，并影響相關基因表達。而包括成骨細胞在內的間質細胞也可以分泌骨保護素(Osteoprotegerin，OPG)與RANK競爭性結合RANKL，從而降低破骨細胞活性，促進骨形成[24-25]。因此，OPG/RANKL的比率對于骨量與骨質的變化具有決定性的影響[26]。2008年，Kwan Tat等[27]的研究在OA患者身上驗證了這點，他們依據OPG/RANKL比率將軟骨下骨中的成骨細胞分為兩種，高比率組與低比率組，不同比率的成骨細胞可以誘導分化的破骨細胞數量不同，在OA患者體內，低比率的OPG/RANKL對應軟骨下骨有大量破骨細胞，而高比率正好相反，OPG/RANKL的比率決定了破骨細胞介導的骨吸收的水平。2008年，Zhang等[28]發現RANKL可刺激破骨細胞及其前體細胞釋放VEGF-C，說明VEGF-C基因也是RANKL的靶基因之一，通過自分泌作用調節破骨細胞活性2014年，Kukiat等[29]在凝血酶受體(Thrombin recptor，TR)基因敲除小鼠發現，由于缺乏凝血酶受體，小鼠體內成骨細胞分泌的RANKL減少，而OPG的特征性升高，使正常的破骨細胞生成速率減緩，最終導致骨量增加。基于OPG/RANKL/RANK通路在OA過程中的重要作用，一些旨在通過調節該通路活性阻止OA進展的相關研究已在進行[25]。

3.3 IGF與TGF-β1IGF是調節骨形成的重要的生長因子之一。2005年，Koch等[30]發現IGF可以上調人骨髓間充質干細胞(hMSCs)早期成骨基因的表達，包括I型膠原、堿性磷酸酶、轉錄因子Runx2基因，骨髓間充質干細胞能進一步分化為成骨細胞。在骨關節炎時，軟骨下骨的成骨細胞可以產生大量的不同類型的IGF-1，同時其生成的IGF-1結合蛋白相比正常軟骨下骨減少[31]，因此大量的游離IGF-1促進骨重建，導致骨硬化的發生，這同時加劇了軟骨基質的退化。TGF-β信號通路可以維持健康軟骨的新陳代謝穩態及其結構的完整性。而在OA過程中，退化軟骨引起的TGF-β增加可能同時對軟骨及軟骨下骨中穩態產生作用，表明TGF-β可能對于軟骨及軟骨下骨起到媒介作用[32]。2009年，Couchourel等[33]發現OA軟骨下骨的成骨細胞無法正常礦化，而通過持續性的抑制TGF-β1水平可以增加其礦化程度。2013年，Zhen等[34]對行前交叉韌帶切斷術的大鼠OA模型的研究發現，軟骨下骨中的TGF-β對于改變的機械負荷反應性激活，軟骨下骨中增長的TGF-β使得間質干細胞、骨祖細胞以及成骨細胞的數目增加，導致了異常的骨重建以及血管形成。

3.4 Sox9轉錄因子與Ⅱ型膠原Sox蛋白家族對很多生發過程都起重要作用，Sox9轉錄因子是其中一員。它在間質細胞分化為軟骨細胞的過程中起到關鍵作用[35]，在軟骨生成的地方可以發現大量Sox9，間質細胞在分化為軟骨細胞之前濃縮時也能找到豐富的Sox9。在髁突軟骨中，Sox9可以調節軟骨細胞合成Ⅱ型膠原[36]。Ⅱ型膠原只存在于軟骨中，間質細胞在分化為軟骨細胞并成熟后開始表達Ⅱ型膠原，它是髁突中軟骨生成的標志[35]。Sox9可以受到甲狀旁腺相關肽的作用而上調[37]。2014年，Juhasz等[38]通過對體外培養的軟骨祖細胞進行生物機械刺激發現，軟骨祖細胞向軟骨細胞的分化以及細胞外基質出現了明顯增長，而Sox9基因再其過程中發揮了關鍵的作用，表明Sox9基因在壓力的傳導和應答中可能發揮重要作用。

3.5 PTH甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)是人體鈣磷代謝最重要的調節因子，血清鈣水平降低時其會反應性的表達增加，其分泌過多會導致骨吸收的發生，而低劑量的、間歇性的作用卻可以促進骨量增加[39]。近年來的動物實驗表明，一種人工合成的甲狀旁腺激素PTH(1-34)可以改善OA中軟骨表面的結構，并有助于軟骨下骨重建[40]。2014年，Yan等[41]通過對豚鼠自然OA模型的研究發現，相比對照組，PTH(1-34)治療組軟骨中Ⅱ型膠原表達增高，SOST表達降低，OPG/RANKL的比率升高，同時軟骨下小梁骨的數量增加。表明PTH(1-34)具有阻止OA軟骨破壞及延遲軟骨下小梁骨退化的作用。

3.6 M-CSF巨噬細胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)與RANKL是破骨細胞分化成熟的兩個必須因子[26]。M-CSF是由包括成骨細胞在內的間質細胞分泌的一種糖蛋白生長因子。M-CSF可以通過與細胞表面的選擇性表達受體c-Fms結合而特異性調節單核巨噬細胞系統的增殖、分化并且維持其活性。2007年，Jason等[42]通過骨誘裂的體外研究不僅驗證了M-CSF可以調節破骨細胞的增生分化以及其細胞前體融合等多個步驟，并發現M-CSF還可以調節成熟破骨細胞的吸收活性，其在細胞質中的傳播同時抑制成熟破骨細胞的凋亡，Jason認為M-CSF對于破骨細胞的存活不是必須的。

目前尚無可以有效阻止OA進一步破壞關節、或者可恢復關節功能的治療手段。全關節置換(Total joint replacement，TJR)雖然可有效改善生活質量，但作為一種花費高昂且需不可逆移除大量原有組織的外科手段，只能作為老年OA患者的最終選擇[43]。隨著分子生物學的發展，生物標記技術、組織工程技術、分子靶向治療以及基因治療等技術對于治療OA均呈現出巨大潛力[44]。與此同時，軟骨下骨在OA發病過程中的重要作用已經被越來越多的研究得以證明，其分子代謝的過程以及其與關節軟骨在OA進展中相互作用得到的研究與認識，為OA的早期診斷及治療提供了新的策略與研究方向。

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Progress in subchondral bone as a key target for the treatment of osteoarthritis.

LIU Li-jie1,WU Guo-min2,HU Min1.Department of Orthodontics Dentistry1,Department of Oral and Cranio-Maxillofacial Science2,Hospital of Stomatology,Jilin University,Changchun 130021,Jilin,CHINA

Osteoarthritis(OA),one of the most common form of arthritis,has become a major cause of disability and impaired quality of life.The incapability of cartilage to heal has been long time regarded as the major cause of progressive joint degeneration.Recent study indicated that subchondral bone play significant roles in the development or progression of OA pathology.The interplay between articular cartilage and subchondral bone are not yet fully understood.Elucidation of these complex correlations at molecular level could lead to progress for early detection, finding targets for the causal treatment of OA.

Osteoarthritis;Articular cartilage;Subchondral bone;Bone remodeling

R684.3

A

1003—6350（2015）12—1800—05

2014-11-04)

胡敏。E-mail：ydhhm@sohu.com。

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2015.12.0644