53例兒童結節性硬化皮膚及神經系統病變的臨床特征分析

周 潔 汪曉翠

53例兒童結節性硬化皮膚及神經系統病變的臨床特征分析

周 潔 汪曉翠

目的 總結兒童結節性硬化皮膚和神經系統病變的臨床特征，提高早期診斷率。 方法 回顧性分析2010年1月至2014年12月收治的53例診斷明確的結節性硬化患兒的臨床資料，總結其皮膚和神經系統病變的臨床特征。 結果 大多數結節性硬化患兒在嬰幼兒期起病(40/53，75.5%)，皮膚損害以面部血管纖維瘤(42/53，79.2%)、色素脫失斑(38/53，71.7%)及咖啡斑(16/53,30.2%)為主。神經系統病變主要有癲癇發作、智力低下、神經影像及腦電圖檢查異常。51例有癲癇發作,發作形式主要有嬰兒痙攣(16/53,30.2%)、全面強直陣攣(18/53,34.0%)、肌陣攣(13/53,24.5%)等,同一患兒可有多種形式的發作。神經影像檢查(CT或MRI)以大腦皮質結節(18/53,34.0%)、皮質下結節(13/53，24.5%)、室管膜下結節(50/53，94.3%)為主；多數患者伴有不同程度的EEG異常。 結論 結節性硬化皮膚和神經系統病變的發生率高，多在嬰幼兒期發病。

結節性硬化; 皮膚; 神經系統; 兒童

結節性硬化(tuberous sclerosis complex, TSC)是一種常染色體顯性遺傳疾病，病變可累及多器官系統，包括皮膚、中樞神經系統、心臟、肺、視網膜及腎臟等，其中以皮膚和神經系統病變最為常見,嚴重影響患者的生活質量[1,2]。本文對2010年1月至2014年12月來我院就診的53例結節性硬化患兒臨床資料進行回顧性分析，總結其皮膚和神經系統病變的典型臨床特征，為該病的早期診斷和治療提供科學的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2014年12月在安徽省兒童醫院皮膚科和神經內科門診及住院患者中確診為結節性硬化的患兒53例，其中男患兒28例，女患兒25例。診斷標準：依據1998年全美TSC協會診斷標準委員會修訂的臨床診斷標準[3]，凡具備2項主要標準或1項主要標準和2項次要標準即可確診為TSC。入組患兒均已行智力測試、長程視頻腦電圖檢查、頭顱CT和(或)MRI檢查，檢查缺失者予以剔除。

1.2 研究方法 對所有入組患兒的皮膚病變特點(血管纖維瘤、色素脫失斑、鯊魚皮樣斑等)和神經系統病變特點(癲癇發作形式、影像學、腦電圖)進行臨床分析總結。

2 結果

2.1 一般資料 本次入組病例共53例，其中7例有TSC家族史，而5例患兒母親患TSC，2例患兒父親患TSC。患兒明確診斷TSC的年齡：<1歲(27例)，1～3歲(13例)，>3～6歲(9例)，>6～10歲(3例)，>10歲(1例)，大多數患兒(75.5%)在嬰幼兒期因癲癇發作及異常皮膚癥狀就診，診斷年齡最小31天，最大11歲8個月。27例伴有智能低下(50.9%)。

2.2 皮膚病變特點 53例患兒中，17例以皮膚異常表現而前來就診。各種皮膚損害中，以面部血管纖維瘤(42/53，79.2%)、色素脫失斑(38/53，71.7%)及咖啡斑(16/53，30.2%)為主；其他如鯊魚皮斑和指(趾)甲或甲周纖維瘤。詳見表1。

2.3 神經系統病變特點 53例患兒中，51例有癲癇發作。發作形式主要有嬰兒痙攣、肌陣攣、全面強直陣攣、失張力、癡笑等，同一患兒可有多種形式的發作。詳見表1。

2.4 神經影像學特點 腦內損害以大腦皮質、皮質下結節(48/53，90.6%)和室管膜下結節(50,53，94.3%)為主；有3例可見腦室管下巨細胞型星形細胞瘤。2例可見下丘腦錯構瘤。詳見表1。

2.5 腦電圖特點 多數患者腦電也存在不同程度的異常，如高度節律紊亂、局灶性棘(尖)慢波、局灶性慢波節律及基本節律變慢等。詳見表1。

表1 53例TSC患兒皮膚和神經系統的臨床特征

3 討論

TSC由Bournville于1880年首先描述，是一種由于TSC1或TSC2基因突變導致的常染色體顯性遺傳疾病，屬于神經皮膚綜合征的一種[4,5]。傳統觀點認為癲癇、智力低下、血管纖維瘤是本病的三大主要診斷要點，但這3點僅同時出現于21%的患者[6]。隨著神經影像學和基因診斷技術的不斷發展，越來越多的證據顯示TSC的臨床表現不僅僅局限于以上3點，而是累及多個器官多個系統的臨床綜合征。2012年國際TSC共識大會制定了新版的TSC診療指南，指出TSC的主要特征包括：面部血管纖維瘤或前額斑塊、多發性(﹥3個)皮膚色素脫失斑、鯊魚皮斑(結締組織痣)及神經影像學檢查可見大腦皮質及皮質下結節、腦室管膜下結節、腦室管膜下巨細胞型星形細胞瘤等11項；次要特征包括：腦白質放射性移行線、視網膜色素缺失斑、“爛斑”皮損、骨囊腫等9項，凡符合2項主要特征或1項主要特征和2項次要特征即可確診為TSC。本組患兒均發現≥2個主要特征，如面部血管纖維瘤、多發性皮膚色素脫失斑、皮質及皮質下結節、室管膜下結節等，均符合TSC確診患者。

TSC可累及大腦,患者常伴發癲癇發作及智能障礙，既往文獻[7，8]報道其癲癇發生率為80%～100%， 智力發育障礙發生率為40%～70%,本組患者癲癇發生率96.2%,50.9%合并智力低下，與文獻報道一致。分析還發現TSC病例中EEG有不同程度異常43例(81.1%),其中表現為基本節律變慢28例(52.8%)，高度節律紊亂19例(35.8%), 局灶性棘(尖)慢波12例(22.6%)，局灶性慢波節律10例(18.9%)。EEG異常表明TSC中樞神經系統損害主要表現為神經元興奮性異常增高致大腦功能損害。癲癇起源與皮質結節密切相關，其機理可能為大腦皮層、白質、丘腦等處結節性硬化使病灶周圍的神經元同步性異常放電,從而表現為大幅度的持續性去同步化電位,EEG上出現棘波、尖波等癲癇樣波，臨床引起癲癇發作[9]。

TSC的主要腦組織病變包括大腦皮質及皮質下結節、腦室管膜下結節和腦室管膜下巨細胞型星形細胞瘤等,結節多數有鈣化[10]。室管膜下結節是診斷結節硬化的重要表現,在CT上多表現為腦室壁下鈣化結節,常見于側腦室體部外側壁和側腦室額角前部,多兩側發生；皮質結節以額葉多見，結節可自皮質累及皮下白質，受累部位常有腦回粗大，呈巨腦回樣改變。本組病例中90%以上的病患影像學表現為皮質結節和(或)室管膜下結節，其中3例為巨細胞型星形細胞瘤,發生率為5.7%。由于TSC病灶呈多發鈣化樣表現，常需與其他引起多發性鈣化的疾病鑒別，如甲狀旁腺機能減退、腦囊蟲病、Fahr病等。

TSC除神經系統病變外亦可累及其他臟器的病變。文獻[11]報道80% 患者有腎病變(腎血管平滑肌脂肪瘤AML、多囊腎)；近40%女患者有肺淋巴管肌瘤病、眼視網膜病變，此外還有心臟橫紋肌瘤、牙病變等。基于TSC臨床表現的年齡遺傳效應[12]，即癲癇發作一般出現最早，2～3歲即開始；血管纖維瘤5 歲后出現，于青春期最明顯；甲周纖維瘤多見于成年后；肝、腎等內臟損害隨年齡增加而增多。結節性硬化的這種特點使得患者從嬰兒到成人的各個年齡段，因不同的器官癥狀而就診，常伴有其他器官病變，這樣就需要多學科的合作，共同研究其診治。Chan等[13]指出60%～80%的TSC患者體細胞中可檢測到TSC1或TSC2基因突變，有明確的遺傳方式，所以當患兒臨床癥狀不典型時可行基因檢測以明確診斷。本組患者有7例有明確家族史，其余均無明確家族史，與文獻[14]報道散發型者所占比例大致類似。

皮膚病變為TSC的特征性表現。包括血管纖維瘤、色素脫失斑、咖啡斑等。血管纖維瘤好發于鼻唇溝及鼻旁頰部、呈蝶形對稱分布的米粒大小的紅色光亮丘疹，隨年齡增長而增大、增多、融合。色素脫失斑又稱葉狀脫色斑，多為卵圓形、條狀葉形或不規則形，直徑1～5 cm，多分布在下肢前外側、腹部、后背、臀部。一個TSC患者可同時發生2 種或多種皮膚病損[15]。本病的其他病損還有鯊魚皮斑，甲周纖維瘤、咖啡斑等[16]。小兒早期最常見的皮膚損害為色素脫失斑, 在出生或生后短期即可見到, 本組TSC病例發病年齡大多在3歲以前。患者常以色素脫失斑、咖啡斑等為主訴首診于皮膚科，因此需要在臨床診治過程中熟練掌握其疾病診斷要點，詳細詢問病史，合理檢查，與其他色素減退類疾病如：貧血痣、無色素痣等疾病相鑒別，以減少漏診、誤診。

綜上，TSC以面部血管纖維瘤、腦內多發性結節、癲癇發作、智力低下為主要臨床特征，而疾病的治療和預后隨病情嚴重程度而異, 尤其是神經系統缺陷，因此對TSC的早期診斷非常重要。臨床工作中應充分認識TSC的常見臨床表現，爭取做到早發現，早干預。

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(2015-04-05收稿 2015-07-20修回)

Analysis of cutaneous and neurologic features in 53 cases of children with tuberous sclerosis complex

ZhouJie,WangXiaocui

DepartmentofDermatology,AnhuiProvincialChildren′sHospital,Hefei230051,China

Objective To investigate the clinical features of cutaneous lesions and nervous system in children with tuberous sclerosis complex (TSC) so as to improve its early diagnosis. Methods We collected and retrospectively analyzed the clinical data of 53 cases of TSC patients, which ever treated in our hospital from Jan 2010 to Dec 2014, and summerized the clinical features of cutaneous lesions and nervous system of these TSC patients. Results Most TSC patients were developed and diagnosed in their infancy (40/53, 75.5%), and the main cutaneous lesions were facial angiofibromas (42/53, 79.2%), hypomelanotic macules (38/53, 71.7%) and coffee spots (16/53, 30.2%). The nervous system manifestions were epilepsy, mental retardation, abnormal findings in CT and/or MRI and EEG. 51 cases experienced epileptic seizures, which included infant spasm (16/53, 30.2%), GTCS (18/53, 34.0%) and myoclonus (13/53, 24.5%), and the epileptic seizures in the same child could be various. The common nervous system findings of TSC patients were cortical tubers (18/53, 34.0%), subcortical tubers (13/53, 24.5%) and subependymal nodules (50/53, 94.3%). A majority of patients had abnormity of EEG. Conclusion Cutaneous lesions and nervous system manifestations are common and complex in TSC children and mostly occur in their infancy.

Tuberous sclerosis; Cutaneous; Nervous system; Children

230051 合肥 安徽省兒童醫院皮膚科(周潔)，神經內科(汪曉翠)

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.08.013