嚇?biāo)缹殞毩耍幬飳徳u(píng)進(jìn)入斃時(shí)代

“最好的體制是預(yù)防最壞的事情發(fā)生，而不是做最好的事情、達(dá)到最高或最好的目標(biāo)。”

新任CFDA局長(zhǎng)畢井泉在一次內(nèi)部講話中顯露了他的管理思路：“管理既要考慮現(xiàn)在，又要著眼未來(lái)。領(lǐng)導(dǎo)要做的是在重要但還不緊急的問(wèn)題轉(zhuǎn)化成重要又緊急之前把它們想清楚，對(duì)于已經(jīng)重要又緊急的問(wèn)題應(yīng)下大力度解決。”

時(shí)下大熱的科幻小說(shuō)《三體》的作者劉慈欣說(shuō)：“最好的體制是預(yù)防最壞的事情發(fā)生，而不是做最好的事情、達(dá)到最高或最好的目標(biāo)。”

8月18日，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（以下簡(jiǎn)稱“《意見》”）。改革內(nèi)容從理順審評(píng)審批體系和提高仿制藥質(zhì)量與鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制出發(fā)，提出五大目標(biāo)和十二項(xiàng)措施。據(jù)悉，自《意見》發(fā)布以后，國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）的注冊(cè)申請(qǐng)受理量就開始明顯下降，補(bǔ)充申請(qǐng)和臨床注冊(cè)申請(qǐng)審批速度明顯加快。

國(guó)家藥典委員會(huì)秘書長(zhǎng)張偉認(rèn)為，這次改革意見旗幟鮮明地傳遞出國(guó)家鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的創(chuàng)新，限制仿制藥低水平或高水平重復(fù)，嚴(yán)厲打擊注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)旒傩袨檫@三大信號(hào)。沈陽(yáng)藥科大學(xué)從事藥事法規(guī)、藥品政策研究的楊悅教授認(rèn)為，改革內(nèi)容包括業(yè)界期待許久的上市許可持有人（MAH）制度等多個(gè)方面，是一套“組合拳”。

但也有業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，改革目標(biāo)之間邏輯感不強(qiáng)，相對(duì)分散，牽涉面廣，短時(shí)間內(nèi)推進(jìn)并實(shí)現(xiàn)改革目標(biāo)并不容易。改革整體方案確定以后，即便利益相關(guān)方在改革意圖上取得共識(shí)，但在具體細(xì)則和條款上，協(xié)調(diào)不同利益方達(dá)成共識(shí)會(huì)非常艱難。

國(guó)家食藥監(jiān)總局（CFDA）副局長(zhǎng)吳湞在《意見》發(fā)布當(dāng)天的新聞發(fā)布會(huì)上表示：“這次改革不能頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳，否則又會(huì)解決了今天，明天還會(huì)來(lái)。所以這次改革是綜合的。”

這與2015年初，新任CFDA局長(zhǎng)畢井泉在一次內(nèi)部講話中顯露出的管理思路暗合：“管理既要考慮現(xiàn)在，又要著眼未來(lái)。領(lǐng)導(dǎo)要做的是在重要但還不緊急的問(wèn)題轉(zhuǎn)化成重要又緊急之前把它們想清楚，對(duì)于已經(jīng)重要又緊急的問(wèn)題應(yīng)下大力度解決。”

發(fā)力

在《意見》發(fā)布前1個(gè)月，業(yè)界已經(jīng)從7月22日轟轟烈烈開始的臨床自查核查活動(dòng)中，明顯感受到了藥審改革的大陣仗。

打擊注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假行動(dòng)，被業(yè)界認(rèn)為是CFDA抓住了行業(yè)要害。一位CRO公司負(fù)責(zé)人介紹，臨床自查公告執(zhí)行一開始，很多跟公司有業(yè)務(wù)往來(lái)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)紛紛告之暫時(shí)不接受新的項(xiàng)目，這使得臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的推進(jìn)速度變得更慢了，某些機(jī)構(gòu)還趁機(jī)坐地起價(jià)。

而隨著《意見》的出臺(tái)，CFDA全方位控制申報(bào)數(shù)量的思路欲出。其中包括要求出臺(tái)《限制審批品種目錄》，以引導(dǎo)企業(yè)理性申報(bào)。不過(guò)這個(gè)目錄被有些業(yè)內(nèi)人士稱為典型的頭痛醫(yī)頭式的目錄，很怕CFDA會(huì)因?yàn)槟夸洺雠_(tái)的難度而搬起石頭砸了自己的腳。

此外，《意見》還提出生物等效性（BE）試驗(yàn)實(shí)行備案制，并要求對(duì)包材和輔料實(shí)行與相應(yīng)藥品的關(guān)聯(lián)審評(píng)。諸如原輔料申報(bào)、臨床試驗(yàn)申報(bào)以及BE試驗(yàn)申報(bào)占到了積壓品種中的相當(dāng)一部分，所以上述措施有望大幅減少CDE的審評(píng)任務(wù)量。

據(jù)悉，作為關(guān)聯(lián)審評(píng)重要組成部分的藥用原輔料登記備案文件（DMF）制度已由CFDA委托給中國(guó)藥典委員會(huì)制定實(shí)施方案。但由于CFDA對(duì)于輔料監(jiān)督管理薄弱，輔料企業(yè)水平參差不齊，加之行業(yè)誠(chéng)信環(huán)境較差，落實(shí)DMF制度也存在很大挑戰(zhàn)。

業(yè)內(nèi)人士表示，由于BE備案制的實(shí)施細(xì)則以及關(guān)聯(lián)審評(píng)對(duì)現(xiàn)有審評(píng)審批體制改變較大，具體操作方法均還沒有對(duì)外公布。

仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)則是本次《意見》中引起國(guó)內(nèi)企業(yè)討論和爭(zhēng)議最大的一項(xiàng)。

其實(shí)，自2012年CFDA宣布仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作開始啟動(dòng)以來(lái)，一直沒有多大進(jìn)展。而此次再次明確質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，業(yè)界的爭(zhēng)論到達(dá)沸點(diǎn)，特別在對(duì)參比制劑的選擇和評(píng)價(jià)方法的制定上，各方交鋒激烈。

“當(dāng)初，很多人認(rèn)為按照日本的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)，以4條體外溶出曲線來(lái)判定仿制藥與原研藥是否一致是一條捷徑。但到目前在為止，只做完了5個(gè)品種。”一位藥檢系統(tǒng)的專家說(shuō)。

他認(rèn)為4條曲線來(lái)進(jìn)行判斷的做法并非不對(duì)，但其在日本適用的前提是企業(yè)在產(chǎn)品申報(bào)過(guò)程中已經(jīng)做過(guò)體內(nèi)BE試驗(yàn)，且數(shù)據(jù)真實(shí)。關(guān)于到底如何進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)，CFDA的意見是“體外試驗(yàn)是基礎(chǔ)，鼓勵(lì)體內(nèi)試驗(yàn)”。這位藥檢系統(tǒng)專家認(rèn)為，這說(shuō)明國(guó)家對(duì)于質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的思路發(fā)生了轉(zhuǎn)變。

更大的轉(zhuǎn)變體現(xiàn)在企業(yè)成為質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的行為主體，并把仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)要求納入到產(chǎn)品上市前申報(bào)和上市后管理，強(qiáng)調(diào)未通過(guò)者一律不批準(zhǔn)或注銷文號(hào)。

按照有關(guān)規(guī)定，哪家企業(yè)首先完成某品種的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，通過(guò)CFDA評(píng)定后，該品種可以作為參照標(biāo)準(zhǔn)列入《國(guó)家藥典》。據(jù)悉，已經(jīng)有企業(yè)向CFDA提交質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)資料，但CFDA因有關(guān)細(xì)則還在討論當(dāng)中、審理通道還未開啟而無(wú)法受理。

所以，很多企業(yè)擔(dān)心，在目前技術(shù)指導(dǎo)原則和相關(guān)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)并不明確的前提下，企業(yè)投入人力物力進(jìn)行的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作可能與CFDA最終出臺(tái)的要求存在差異。如果CFDA判定先做完的企業(yè)成為參比標(biāo)準(zhǔn)，那對(duì)于已經(jīng)啟動(dòng)，但啟動(dòng)時(shí)間稍晚的企業(yè)來(lái)說(shuō)，它們之前的工作是否只能半途而廢也不得而知。

而更多在華的跨國(guó)藥業(yè)，正糾結(jié)于CFDA即將更改的新藥定義。據(jù)悉，CFDA擬把新藥的定義由“在中國(guó)境內(nèi)未上市”改為“未在中國(guó)境內(nèi)外未上市”，即由“中國(guó)新”變成“全球新”。

據(jù)悉，吳湞在8月18日的新聞發(fā)布會(huì)上就此更改做出了解釋，認(rèn)為一些已經(jīng)在國(guó)外上市銷售多年、專利已經(jīng)過(guò)期的藥物進(jìn)到中國(guó)以后還以新藥身份申報(bào)，享受一系列政策支持，并不合理。

但業(yè)內(nèi)專家表示，國(guó)際上對(duì)于新藥的定義通常是指未在本國(guó)境內(nèi)上市，鮮見將新藥外延擴(kuò)展到全球范圍。楊悅認(rèn)為，由于中國(guó)藥品審評(píng)審批速度相對(duì)歐美國(guó)家滯后，藥品在國(guó)外首先獲得批準(zhǔn)上市的可能性很大，屆時(shí)這類藥品將如何歸類的問(wèn)題會(huì)讓“全球新”標(biāo)準(zhǔn)陷入尷尬。而且新定義并沒有強(qiáng)調(diào)新藥應(yīng)該具備“滿足還未被滿足的臨床需求”這一新藥應(yīng)該具有的本質(zhì)特征。

遺憾

也有CFDA內(nèi)部官員對(duì)《意見》中的某些缺失表示遺憾，認(rèn)為《意見》并沒有對(duì)藥品上市后再評(píng)價(jià)做重點(diǎn)布局。這位官員指出，CFDA內(nèi)部對(duì)于再評(píng)價(jià)工作應(yīng)由哪個(gè)職能部門主導(dǎo)以及再評(píng)價(jià)的具體方法等關(guān)鍵問(wèn)題還處于爭(zhēng)論之中。而由于上市后藥品缺乏淘汰機(jī)制，也是導(dǎo)致中國(guó)制藥企業(yè)數(shù)量居高不下，無(wú)法促進(jìn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)升級(jí)和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級(jí)的原因之一。

當(dāng)然，在一位前藥審體系官員眼里，更大的遺憾在于CDE錯(cuò)過(guò)了借助此次藥審改革徹底擺脫體制束縛的最佳窗口期。

擺脫的具體方式就是CDE整體脫離現(xiàn)有事業(yè)單位體制，轉(zhuǎn)為相對(duì)獨(dú)立法人單位，成為可以為CFDA提供服務(wù)的第三方。這一觀點(diǎn)也得到企業(yè)人士的認(rèn)同。

恒瑞注冊(cè)總監(jiān)朱林認(rèn)為，CDE轉(zhuǎn)變成第三方有助于其掌握自己的人事權(quán)和財(cái)務(wù)權(quán)。以往日本藥品和醫(yī)療器械中心正是因?yàn)槭芟抻谡w制，無(wú)法根據(jù)現(xiàn)實(shí)需要擴(kuò)增和發(fā)展才獨(dú)立出來(lái)。

明眼人發(fā)現(xiàn)，《意見》專門為解決CDE所受到的體制機(jī)制束縛的措施并不多。在CDE人員短缺問(wèn)題上，意見提出改革事業(yè)單位用人制度，實(shí)行合同制，并根據(jù)崗位職責(zé)和工作業(yè)績(jī)適當(dāng)拉開收入差距。CDE有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)曾公開透露，5年內(nèi)審評(píng)人員將增加1000人。

但上述前藥審體系官員認(rèn)為，“‘招得進(jìn)、留得住’其實(shí)都不如用得上關(guān)鍵，審評(píng)人員數(shù)量并非越多越好。”他強(qiáng)調(diào)，藥品審評(píng)需要多學(xué)科綜合并且具備相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)才能勝任，所以對(duì)于審評(píng)人員的培養(yǎng)同樣關(guān)鍵，否則會(huì)造成新審評(píng)員成長(zhǎng)體驗(yàn)不佳和與企業(yè)溝通成本上漲。

而限于CDE事業(yè)屬性的限制，審評(píng)人員的收入增長(zhǎng)空間有限，享受的薪資待遇在行業(yè)內(nèi)也并無(wú)競(jìng)爭(zhēng)力，因此對(duì)于留住內(nèi)部審評(píng)人員和吸引外部具備經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)人員并不容易。

成立審評(píng)分中心被業(yè)界認(rèn)為是減輕CDE審評(píng)壓力、變相緩解其人力資源不足問(wèn)題的一項(xiàng)可能措施。陸續(xù)有多個(gè)省市藥監(jiān)局表示希望成立分中心，但CFDA至今仍未對(duì)是否成立審評(píng)分中心做出任何表態(tài)。

據(jù)知情人士透露，此前CDE從部分省局抽調(diào)審評(píng)力量一方面是為了幫助中心進(jìn)行集中審評(píng)，另一方面就是為了借此鍛煉省局人員的審評(píng)能力，為建立分中心做準(zhǔn)備。但對(duì)于分中心方案是否可行以及具體如何執(zhí)行還在考慮之中。業(yè)內(nèi)人士表示，成立的分中心應(yīng)該由CDE直接管理。CDE可以將技術(shù)難度相對(duì)較低的審評(píng)工作，例如部分補(bǔ)充申請(qǐng)分派給分中心，通過(guò)建立相應(yīng)機(jī)制確保審評(píng)尺度一致，并且實(shí)行利益回避原則。

華東地區(qū)某省局注冊(cè)處處長(zhǎng)則認(rèn)為，由于藥品的技術(shù)審評(píng)工作主要集中在CDE，名省局藥審系統(tǒng)內(nèi)藥審經(jīng)驗(yàn)缺乏，能夠承擔(dān)的審評(píng)任務(wù)有限。而且，省局與CDE之間，省局與省局之間目前還沒有能夠承接審評(píng)工作的統(tǒng)一信息化系統(tǒng)。這無(wú)疑都將成為分中心成立的限制性因素。

此外，目前注冊(cè)申請(qǐng)仍實(shí)行受理、審評(píng)、審批三分開的原則。而受理辦在技術(shù)專業(yè)性上存在不足，對(duì)整體的技術(shù)審評(píng)幫助有限。一位外企注冊(cè)總監(jiān)認(rèn)為，CFDA應(yīng)該以是否符合藥品全鏈條管理為原則進(jìn)行內(nèi)部組織架構(gòu)調(diào)整。職能分散會(huì)使得整個(gè)審評(píng)審批過(guò)程的溝通成本和時(shí)間成本增加。但目前還未見CFDA為此有任何動(dòng)作。

協(xié)調(diào)

在評(píng)價(jià)中國(guó)藥品審評(píng)審批制度時(shí)，上述前藥審體系官員曾感嘆：“中國(guó)的藥審制度在發(fā)展過(guò)程中，主動(dòng)順應(yīng)市場(chǎng)變化做出調(diào)整的措施不多。CFDA似乎總在想辦法減少企業(yè)數(shù)量或者讓企業(yè)少報(bào)。但多和少應(yīng)該成為監(jiān)管政策制定的出發(fā)點(diǎn)和落腳點(diǎn)嗎？ CFDA真正該關(guān)注的是找出與藥品質(zhì)量和安全相關(guān)的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，然后進(jìn)行監(jiān)管資源的有效配置。”

某藥檢系統(tǒng)專家認(rèn)為，CFDA對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的把控和監(jiān)管資源的配置上存在問(wèn)題。他舉例說(shuō)，2014年，自己所在的藥檢所承擔(dān)1500件國(guó)產(chǎn)藥品檢驗(yàn)和上萬(wàn)件進(jìn)口藥品檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，國(guó)產(chǎn)藥品不合格率在10%左右，進(jìn)口藥品的不合格率則為萬(wàn)分之一，甚至十萬(wàn)分之一。但按照規(guī)定，每一批進(jìn)口藥品都需要進(jìn)行檢驗(yàn)，所以進(jìn)口藥品檢驗(yàn)往往是檢驗(yàn)人員工作中的大頭。而這一情況在藥檢系統(tǒng)中具備普遍性，無(wú)形中也給CDE借助藥檢系統(tǒng)補(bǔ)充審評(píng)力量增加了障礙。

“監(jiān)管的目的是什么？為什么要把主要的人力物力放在風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)極低的事情上？”

談及對(duì)此次改革的感受，他說(shuō)：“外界很積極，藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)的人倒不那么積極。說(shuō)難做的人多，提建議的人少。就像《皇帝的新衣》里講的那樣，都看見了，都不說(shuō)。在孩子的位置上，他說(shuō)出來(lái)沒問(wèn)題。但如果是大人說(shuō)出來(lái)，一定會(huì)有人說(shuō)你‘神經(jīng)病’。”

他將此解釋為組織內(nèi)的慣性思維，即問(wèn)題應(yīng)由組織提出，不應(yīng)由個(gè)人。

該專家表示，改革改到最難的時(shí)候就是如何發(fā)動(dòng)系統(tǒng)內(nèi)的各部門積極參與到改革中來(lái)。這次改革涉及CFDA內(nèi)部多個(gè)職能部門，但部門與部門之間的協(xié)調(diào)銜接似乎并不通暢。以國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)為例，這項(xiàng)針對(duì)上市流通環(huán)節(jié)中的藥品采用非標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證的工作在藥檢系統(tǒng)內(nèi)部已經(jīng)開展數(shù)年，其中積累了很多有關(guān)上市產(chǎn)品的真實(shí)數(shù)據(jù)和新的檢測(cè)方法，但這些有可能對(duì)CDE審評(píng)工作提供幫助的成果卻一直沒有在藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)共享，很多人甚至不知道有這樣一份報(bào)告存在。

而對(duì)于不同部委之間的協(xié)調(diào)，CFDA面臨的困難顯然更多。雖然《意見》提出包括發(fā)改委、衛(wèi)計(jì)委、人社部在內(nèi)等近十個(gè)部委之間建立藥審制度改革部際聯(lián)席會(huì)議制度，協(xié)調(diào)辦公室也將設(shè)在CFDA，但涉及如此之多的平級(jí)間部委聯(lián)動(dòng)如何才能發(fā)揮理想效用，僅憑CFDA一方之力恐怕很難實(shí)現(xiàn)。比如雖然《意見》提出，對(duì)于已通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)上市的仿制藥品種可以在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購(gòu)和醫(yī)保報(bào)銷等方面獲得支持，但是相關(guān)部委并未做出回應(yīng)。

2015年4月，原CDE副主任尹紅章被檢察機(jī)關(guān)帶走調(diào)查。而在此約8個(gè)月以前，尹紅章被實(shí)名舉報(bào)“濫用職權(quán)，直接干預(yù)技術(shù)審評(píng)工作”。

為了避免此類問(wèn)題再次發(fā)生，《意見》提出要全面公開藥品審評(píng)審批信息。一位前藥審體系官員表示：“全面公開在技術(shù)上沒有障礙。”他認(rèn)為，信息公開與改革應(yīng)該同步。信息越公開，個(gè)人對(duì)于制度和程序的主觀影響越小。“不公開只會(huì)讓CFDA的工作變得被動(dòng)。”

9月18日，2015中國(guó)-東盟藥品合作發(fā)展高峰論壇上，CFDA藥化注冊(cè)司司長(zhǎng)王立豐向業(yè)界表示，CFDA內(nèi)部已經(jīng)形成了22項(xiàng)相關(guān)措施的初稿，不日將陸續(xù)出臺(tái)。而截至目前，只有口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則、藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案、化藥注冊(cè)分類改革工作方案和化藥BE備案管理規(guī)定四份征求意見稿公布。

上述藥監(jiān)系統(tǒng)官員表示：“我對(duì)這次改革最大的期待是通過(guò)法規(guī)修改保證改革的長(zhǎng)期效果。”而更多的業(yè)內(nèi)人士強(qiáng)調(diào)，希望這次改革能把有益的措施保留下來(lái)，并且制度化，而不只是一次整頓或者專項(xiàng)運(yùn)動(dòng)。