普蘆卡比利治療中青年女性慢性便秘患者的療效研究

王 磊， 許玉花（通訊作者），徐 敏

（南京醫科大學附屬無錫人民醫院 消化內科，江蘇無錫 214023）

普蘆卡比利治療中青年女性慢性便秘患者的療效研究

王 磊， 許玉花（通訊作者），徐 敏

（南京醫科大學附屬無錫人民醫院 消化內科，江蘇無錫 214023）

目的：評估普蘆卡比利治療中青年女性慢性便秘患者的療效及安全性。方法：采用隨機對照方法進行研究。將符合慢性便秘的100 例中青年女性患者（每周≤2次自主完全排便SCBM）分為治療組和對照組，各50例。治療組普蘆卡比利（2 mg，每日1次），對照組六味安消膠囊（3 次/ d，4 粒/ 次）。試驗為期6周：1周基線期，4周治療期，1周隨訪期，對患者主要療效終點為4周內每周完全自主排便（SCBM）≥3次的患者比例，排便頻率、便秘相關生命質量和癥狀改善程度以及耐受性。結果：兩組癥狀總積分治療前后自身比較差異有統計學意義（P＜0.05），且治療組癥狀改善較對照組更明顯（P＜0.05）。治療4周后，治療組平均每周SCBM≥3次的患者比例為40%，明顯高于對照組（χ2=7.1429，P＜0.05）。同樣在生命質量評價方面兩組總評分治療前后自身比較差異有統計學意義（P＜0.05），且治療組對生命質量改善更明顯（P＜0.05）。安全性分析結果示，兩組間不良事件、不良反應等指標的差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：普蘆卡比例能持續有效改善中青年女性慢性便秘癥狀，并具有良好的安全性和耐受性。

慢性便秘；普蘆卡比利；六味安消膠囊；藥物治療

慢性便秘是消化科的一種常見胃腸疾病，發達國家的發病率為10%～15%[1-2]，我國也達到6.07%～11%[3]，便秘在女性中的發病率是男性的2倍，因其病因和發病機制是多因素的，而且缺乏合適的療效衡量標準和有效治療方法，因此以往的診治效果不盡如人意。普蘆卡比利是首個選擇性﹑高親和性5-HT4受體激動劑，它有較強的腸道促動力作用，作者通過與臨床常用證明有一定效果的通便藥六味安消膠囊比較，評價普蘆卡比利對中青年女性慢性便秘的療效﹑安全性﹑耐受性。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

本研究選取2014年1月至2015年6月在我科就診的中青年慢性便秘女性患者100例，近3個月內未使用過類似藥物，隨機分為兩組，治療組50例，年齡（37.5±8.1）歲，病程6個月～3年，平均2.5年，對照組50例，年齡（39.2±7.2）歲，病程6個月～2.5年，平均病程2.4年。2組患者年齡﹑病程比較差異均無統計學意義（P＞0.05），體格檢查﹑實驗室指標﹑輔助檢查及疾病特征（腹痛﹑腹部不適﹑大便習慣和性狀）參數比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

（1）根據問卷符合羅馬Ⅲ診斷標準[4]，近3個月中至少25%時間有癥狀出現，方可診斷慢性便秘。定義為人選前6個月內，患者平均每周自發排便（spontaneous bowel movement，SBM）≤2次，同時25%以上的排便時間中至少有以下1種表現：糞便堅硬干結﹑排便不盡感﹑排便費力﹑肛門梗阻感﹑需手法協助排便。（2）以前用非藥物治療至少2個月癥狀未得到改善者。（3）一年內行腸鏡﹑消化道鋇餐﹑鋇灌腸檢查排除腫瘤等腸道器質性疾病。（4）排除標準：嚴重肝腎功能不全，功能性便秘患者，嚴重的心血管﹑呼吸疾病﹑結締組織病或內分泌疾病﹑糖尿病；孕婦和哺乳者；手術導致的便秘；已診斷或可疑結直腸器質性病變﹑巨結腸病；自行服用其他可能影響本研究藥物者。

1.3 研究方法﹑藥物及給藥方法

本研究為隨機﹑對照的臨床觀察。試驗為期6周：1周基線期，4周治療期，1周隨訪期，在4周治療期內，治療組予以每日早餐前口服2 mg普蘆卡比利（西安楊森制藥有限公司）。對照組予以六味安消膠囊（貴州信邦制藥股份有限公司），3 次/ d，3 粒/次，餐后服用。整個研究期間允許受試者使用灌腸劑作為急救藥物，但僅限于受試者連續3 d或更久仍無排便的情況下使用。但在治療期內第一次給藥后48 h內不得使用。

1.4 觀察項目及指標

分別記錄并量化治療前后兩組患者的大便性狀﹑平均每周SCBM≥3次的患者比例﹑首次服藥后出現第一次SCBM所需要的時間﹑臨床癥狀及生命質量，評價各項指標治療前后的評分差值反映治療前后的改善效果。

（1）大便性狀評分 采用Bristol糞便量表的分級標準記錄相應的糞便性狀，并按照糞便分型的1～7型分別記為1～7分。

（2）臨床癥狀評分 以腹痛﹑腹部不適，大便頻率異常的頻率﹑大便性狀異常的頻率和排便異常（排便困難﹑排便不盡感）的頻率為觀察療效的指標。嚴重程度計0～3分，判斷標準為：0分：無癥狀；1分：癥狀輕微，需要注意才能感覺到；2分：自覺癥狀明顯，但不影響工作生活；3分：自覺癥狀明顯，但影響工作生活。按頻度計0～3分，0分：不發作；1分：每周發作1～2 d；2分：每周發作3～5 d；3分：幾乎天天發作或持續。

（3）生命質量評價：通過問卷把生命質量分為感覺方面﹑睡眠﹑精力﹑日常生活﹑飲食﹑性生活共6方面進行評價，求得每一方面的累加分數進行治療前﹑后及組間差值比較，對生命質量評分標準：0分：很好；1分：好；2分：一般；3分：差；4分：很差。

1.5 療效評估 癥狀療效

計算治療前后的療效總積分。在研究基線期﹑治療期和停藥隨訪期，患者日記卡記錄情況。癥狀總積分=∑（各癥狀嚴重度×頻率）。

1.6 安全性評估

隨訪期常規復查治療前相關實驗室指標，并依據患者不良事件的發生情況，分析所給藥物的相關性，評價藥物的安全性。

1.7 統計學處理

采用SPSS12.0統計軟件包，計數資料以頻數和百分數表示，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t或t’檢驗，χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

6周后所有100例患者均按規定完成觀察，期間如實填寫各項評分量表。

2.1 大便Bristol分級改善比較

普蘆卡必利組治療慢性便秘療效顯著，治療組與對照組患者的大便性狀評分在治療后均比治療前明顯改善（P＜0.05）。治療組與對照組相比，治療前后大便評分增加值之間也有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后糞便現狀的改變（±s）

表1 兩組患者治療前后糞便現狀的改變（±s）

注：a治療前兩組比較，P=0.6218＞0.05；b兩組治療后均與治療前比較，P均＜0.05；c兩組治療前后差值比較，P＜0.05

時間 治療前 治療后 治療前后差值治療組 1.64±0.60 4.54±1.45 2.90±1.25對照組 1.70±0.61 3.26±0.78 1.66±0.72 P 0.6218a＜0.05b＜0.05c

2.2 不同治療方案的臨床癥狀療效比較

與對照組相比，治療組（普蘆卡比利組）治療4周后平均每周SCBM≥3次的比例和首次服藥后出現第一次SCBM所需時間有明顯改善。見表2。

表2 兩組患者治療后發生SCBM比較（±s）

表2 兩組患者治療后發生SCBM比較（±s）

注：a治療4周后兩組比較，平均每周SCBM≥3次的比例，P=0.0075＜0.05；b兩組治療后首次SCBM比較，P均＜0.05

首次SCBM所需時間（中位數，d）治療組（n=50） 20(40%) 1.30±0.54(1)對照組（n=50） 8(16%) 4.12±0.92(4)統計值 χ2=7.1429 t'=18.6884 P 0.0075a＜0.05b項目 每周SCBM≥3次的患者（比例%）

治療前兩組間癥狀總積分比較差異無統計學意義（P=0.8858＞0.05），治療后兩組癥狀總積分較治療前差異有統計學意義，兩組治療后癥狀總積分均低于治療前（P＜0.05），治療組與對照組治療前后癥狀改善差值比較，P＜0.05。治療組癥狀改善更明顯，見表3。

表3 兩組患者治療前后癥狀總積分比較（±s）

表3 兩組患者治療前后癥狀總積分比較（±s）

注：a治療前兩組比較，P=0.8858＞0.05；b兩組治療后均與治療前比較，P均＜0.05；c兩組治療前后差值比較，P＜0.05

治療組 13.34±1.36 6.40±1.28 6.94±1.85對照組 13.38±1.41 9.02±1.88 4.38±2.36 P 0.8858a＜0.05b＜0.05c

2.3 兩組治療前后生命質量方面比較

從治療前后生命質量問卷差值比較可見，生命質量累加分數兩組在治療后均比治療前均有改善（P＜0.05）。治療組與對照組治療前后生命質量改善差值比較，P＜0.05。治療組生命質量改善更明顯，見表4。

表4 兩組患者治療前后生命質量比較（±s）

表4 兩組患者治療前后生命質量比較（±s）

注：a治療前兩組比較，P=0.8868＞0.05；b兩組治療后均與治療前比較，P均＜0.05；c兩組治療前后差值比較，P＜0.05

時間 治療前 治療后 治療前后差值治療組 19.32±1.33 7.58±1.34 11.74±1.71對照組 19.36±1.47 14.66±1.90 4.70±2.52 P 0.8868a＜0.05b＜0.05c

2.4 安全性評價

在治療期間治療組不良事件發生率為14%，對照組為12%，治療組最常見的不良反應為，頭痛﹑腹瀉﹑惡心，多發生在治療第一周，其中頭痛多發生于服藥后頭一天內，一般無需特殊處理，隨著時間延長，反應為輕度，均可以完成研究，其中一例腹瀉明顯患者，藥物減量后緩解。整個過程中無嚴重不良事件發生。沒有患者因實驗室檢查異常而終止治療。

3 討論

慢性便秘（chronic constipation， CC）是一種常見病，是指患者排便次數減少（每周少于3次）﹑糞便干硬和（或）排便困難是主要的便秘癥狀，排便困難包括排便費力﹑排出困難﹑排便不盡感﹑排便費時﹑需手法輔助排便等[5]，往往以患者的主述為依據。在CC中多一半為功能性疾病引起，包括功能性便秘﹑功能性排便障礙及便秘型腸易激綜合征。由于目前國內慢性便秘的診治和評價并不規范，相當多的患者治療也非常困難，而且嚴重便秘的患者存在程度不同的精神心理異常，后者對心身健康的影響較器質性疾病更為突出，使得癥狀長期難愈，甚至可以誘發急性心腦血管意外，已成為臨床十分棘手的問題。

在自然人群中，我國CC的發病率與國外接近約10%[1-3]，女性高于男性，所以本研究全部100例患者均選擇女性占比，與國外研究結果基本一致。

CC可由多種疾病引起，確切發病機制尚不明了，可能涉及到腸道復雜運動紊亂，內臟感覺敏感性異常增高，腦-腸軸的改變，炎癥免疫和菌群失調，內分泌及神經免疫系統的參與，再加上療效觀察評價指標的不確定性，所以臨床效果不令人滿意。目前相對有效的治療藥物有[6-7]：選擇性鈣通道阻滯劑（得舒特），5-羥色胺（5-hydroxytyptamine，5-HT）4受體激動劑（莫沙比利等）﹑微生態制劑﹑抗憂郁劑﹑抗焦慮藥﹑傳統的中醫中藥等。羅馬國際胃腸疾病委員會認為，在CC治療中，藥物治療需要個體化，綜合化，這比較合理[8-10]。

本研究使用的普蘆卡比利是新型二氫苯并呋喃甲酰胺衍生物的代表藥物，其生物利用度遠高于同類其他藥物如莫沙必利（只有15%），可特異并選擇性激動和表達于腸神經系統神經元5-HT4受體，5-HT4受體陽性神經纖維釋放乙酰膽堿增加，通過M受體促進平滑肌收縮，基于神經纖維上5-HT4受體的分布特點（縱形肌處和環形肌有所不同），激動平滑肌細胞膜上的5-HT4受體，誘導腸道高幅推進性收縮（giant migrating contractions，GMC），具有顯著的促動力作用，緩解患者便秘癥狀同時，可以有效緩解慢性便秘相關消化道癥狀。同時針對5-HT信號系統作用還有助于抗憂郁和焦慮，更有研究5-HT4受體有對抗炎癥的作用。本研究對照組中使用的六味安消膠囊是一種臨床有輕瀉作用的純中藥制劑，主要由六味中藥組成：土木香﹑大黃﹑山奈﹑寒水石（煅）﹑訶子和堿花。與以往的藥物作用機制不同，臨床使用也較為廣泛。本研究結果發現普蘆卡必利治療組對于改善患者排便性狀，減少了排便費力，排便不盡感，腹部不適等癥狀更為有效（P＜0.05）。恢復每周SCBM≥3次這一指標增加了對排便完全程度的主觀評估，接近正常排便習慣，使得測量更完整，便于患者和醫者評價。每周SCBM次數能更好地反映便秘的改善情況[11]，本研究評估普蘆卡必利有效性時發現，無論是平均每周SCBM次數還是服藥后首次SCBM所需時間，與對照組相比，普蘆卡比利組均有明顯改善，尤其是治療組起效迅速，大大提升了患者的生命質量，接近正常排便習慣。

國外研究表明[12]，對于慢性便秘單純使用輕瀉劑，在短期內緩解部分癥狀中的療效優于安慰劑，僅只能改善排便次數，對排便費力﹑腹痛和脹氣效果短暫或無明顯效果，在本研究中發現對照組患者對于癥狀改善評分與治療組有顯著差異，與國外研究相符[13]。由于普蘆卡比例的多重作用機制，使得患者癥狀改善及生命質量提高方面體現出較輕瀉劑更多的優勢。且也已有研究表明普蘆卡比例對于慢性便秘的正常傳輸型，慢傳輸型，排便障礙型，混合型顯著均有比較明顯效果，在緩解患者便秘癥狀同時，可以有效緩解慢性便秘相關消化道癥狀。

在隨后的藥物安全性評價中，治療組沒有出現明顯臨床不良反應，大部分輕微反應（頭痛﹑腹瀉﹑惡心）僅多出現在治療的第1天，第1天后不良事件的發生率普蘆卡比利組與對照組相似。普蘆卡比利由于是選擇性5-HT4激動劑，尚未有對于心血管方面事件報道，臨床使用較為安全[14]。

慢性便秘治療是一個長期不斷反復探索的過程，探討有效﹑可行﹑方便的治療方法和評價標準對于改善患者臨床癥狀和生命質量衡量有著重要的意義。在我們研究中，發現使用普蘆卡比利治療中青年女性慢性便秘，可迅速緩解癥狀﹑改善排便功能﹑接近正常排便習慣﹑提高患者滿意率及改善生命質量，而且是安全的，可以推薦作為慢性便秘治療的新方法。

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1002-2376（2015）12-0143-03

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