肺大細胞神經內分泌癌31例臨床分析

方秋雁 劉建紅 葉曉云 童文婷

肺大細胞神經內分泌癌31例臨床分析

方秋雁 劉建紅 葉曉云 童文婷

肺大細胞癌；神經內分泌癌；臨床分析

神經內分泌腫瘤（neuroendocrinetumors，NET）可發生于人體不同器官或組織中，最好發于肺與支氣管部位，該腫瘤是一種具有合成、儲存、分泌肽激素及神經胺能力的異質性腫瘤，約占惡性腫瘤的20%，發病率及死亡率呈逐年遞增的趨勢[1]。部分患者可表現為激素相關癥狀，如庫欣綜合征、類癌綜合征、肢端肥大癥、抗利尿激素異常分泌綜合征等[2]。目前臨床依據其有無分泌激素的功能分為功能性和無功能性神經內分泌腫瘤，依據其亞型可分為典型類癌（typical carcinoid，TC）、不典型類癌（atypicalcarcinoid，AC）、大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）和小細胞肺癌（smallcell lungcarcinoma，SCLC），其中以LCNEC和SCLC惡性程度最高[3]。為進一步了解LCNEC的臨床特征、治療方法并分析影響其預后的因素，筆者對近年來我院收治的31例肺大細胞神經內分泌腫瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，探討相關影響因素。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2006年1月—2010年1月我院住院治療確診為肺大細胞神經內分泌癌患者31例，其中男21例，女10例，年齡23～81歲，中位年齡63歲；據TNM分期標準，ⅠA期4例，ⅠB期3例,ⅡA期3例，ⅡB期3例,ⅢA期4例，ⅢB期3例，Ⅳ期11例。

1.2 診 斷 31例CT檢查均有肺門或周圍結節腫塊影，行術前支氣管鏡檢查16例，行肺穿刺檢查6例，經手術病理確診26例。以2004年WHO提出的LCNEC組織病理學診斷標準為準。

1.3 隨 訪 所有患者在住院期間進行詳細記錄，并在出院后做定期隨訪，主要采用電話隨訪的方式，隨訪時間以確診之日起至末次隨訪時間或患者死亡。

1.4 統計學方法 運用SPSS17.0軟件對已知數據進行分析，生存情況采用Kaplan-Meier法計算，組間比較用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床表現 所有患者從發現癥狀到明確診斷時間1周～1年，平均（2.9±2.1）個月。臨床上最常見首發癥狀為：胸痛、胸悶、氣促23例，咳嗽、咳痰18例，咯血或痰中帶血12例，發熱7例，體檢發現包塊但無明顯癥狀者5例。

2.2 影像學表現 主要表現為左肺腫塊14例，以下葉為主（10/14），右肺17例；胸部CT提示周圍型20例，主要表現為肺野邊界不規則的分葉狀結節或塊影，伴或不伴毛刺，幾乎均伴有壞死，中央型11例，主要表現為肺門影塊伴阻塞性炎癥或肺不張。瘤體最大徑2～17cm，平均最大徑4.4cm。31例中可見肺門或縱隔淋巴結轉移21例，伴隨鈣化5例，阻塞性肺不張6例，胸腔積液5例，胸膜粘連3例。

2.3 氣管鏡檢查 31例中行支氣管鏡檢查16例，鏡下見新生物者11例（中央型肺癌患者行氣管鏡檢查患者均可見菜花樣或息肉樣新生物），5例未見任何異常表現。病理確診7例，誤診3例（腺癌、鱗癌、低分化癌各1例），病理未見異常細胞1例；行肺穿刺檢查6例（其中有2例穿刺結果誤診為鱗癌）；手術病理確診26例。

2.4 治 療 31例患者中行手術切除加或不加淋巴結清掃術26例(其中行根治性手術25例，姑息手術僅1例)，手術主要包括肺葉切除術（15例）、全肺切除術（7例）、楔形切除術（4例），其中有3例患者在胸腔鏡下操作。所有患者均未行術前輔助治療，行術后輔助化療16例，聯合姑息性放療1例。化療方案主要包括：EP（依托泊苷+順鉑）、TP（多西他賽+卡鉑）、PP（培美曲塞+卡鉑）、IP（伊立替康+順鉑）。其中完成6周期化療12例，4周期化療4例。對于晚期患者臨床上不建議首選手術治療，而以化療為主。

2.5 療效與預后 隨訪截止至2014年1月30日，隨訪1～64個月，平均隨訪時間為（20±9）個月。31例患者中，僅有7例患者存活，死亡24例（生存期最短2個月）。31例患者的 1、3、5年生存率分別為55.6%、22.5%和11.1%。單因素分析結果顯示，淋巴結轉移（P=0.031）、TNM分期（P=0.000）是預后的影響因素，31例大細胞神經內分泌癌患者臨床生物學特征與1、3、5年生存率的關系見表1。多因素分析結果顯示，淋巴結轉移（P=0.042）、TNM分期（P=0.018）和治療方法（P=0.033）是預后的影響因素，31例大細胞神經內分泌癌患者的多因素分析見表2。

表1 31例肺大細胞神經內分泌癌患者臨床生物學特征與1、3、5年生存率的關系[例（%）]

表2 31例大細胞神經內分泌癌患者的多因素分析

3 討 論

肺大細胞神經內分泌癌（LCNEC）發病率顯著低于其他類型常見的肺癌，預后差，易侵襲，好轉移，其臨床癥狀與影像學表現也與其他類型肺癌相仿，表現為發熱、胸痛、胸悶、咳嗽、咯血，以男性較為多見[4-5]。本組有67.74%的患者為男性。其發病率到目前為止并無明確數值，究其原因是因為LCNEC的診斷非常困難[6]。高福平等[7]報道指出，LCNEC可發生在中央或外周，但多在外周好發，尤其是肺上葉，境界清楚，多為結節狀腫塊，少數患者可表現為多結節狀。由于其好發于外周，故在臨床上行氣管鏡檢時，往往僅能見到相關黏膜改變，陽性率不高[8]。LCNEC呈多邊形，細胞較大，核仁明顯，癌細胞呈片塊狀、柵欄狀，形似花瓣樣，常伴有大片壞死[9]。唐紅梅等[10]指出，LCNEC免疫組化表達情況同類癌相似，常用的指標為CgA、Syn和CD56（N-CAM），若達到至少以上兩種抗體呈強陽性，則診斷的可能性極大。張紅亮等[11]指出，通過免疫組化理論上雖然能夠提高診斷LCNEC的概率，但由于樣本量太小，其臨床意義仍難以明確。目前診斷該病的最主要辦法仍然是手術，同時也是治療LCNEC的首選[12]。

由于LCNEC的術前診斷的困難性，故有關LCNEC治療方面的文獻也鮮有報道。寧宇等[13]報道，通過對LCNEC患者行鉑類化療觀察，推測LCNEC對化療的敏感性可能介于非小細胞肺癌和小細胞肺癌之間。但術前及術后的有關化療是否具有一定的療效仍存在疑問。本次研究中，有10例患者進行術后常規化療，1例行術前化療，均以鉑類為主，結果顯示輔助化療對生存可能有延長作用，但由于樣本量太少，故不能得到明確結論，還需增加樣本量進一步證實。本組患者半數以上發生轉移情況，轉移以后的二線治療效果極差，這也進一步證實LCNEC是一種易侵襲、好轉移的腫瘤[14]。即使早期患者第1年生存率較為客觀，但第3年、第5年患者的生存率都急劇下降。有關LCNEC的相關預后，目前仍未有可靠的預測因素供參考。本組結果顯示，患者性別、年齡、吸煙史及是否行放化療與患者預后均無明顯的相關性，而腫瘤分期、手術與預后有一定的相關性。目前LCNEC的治療多以根治性手術為主，由于多數LCNEC患者易發生局部浸潤和擴散，因此，手術也不能完全改善其預后，術后生存率仍較低[15]。張林安[16]認為，若能盡早對局部、早期無淋巴結轉移的LCNEC明確診斷，手術治療尚能取得滿意效果。臨床對于術后輔以放化療的效果也沒有較為一致的結論，針對LCNEC也尚無最佳的治療模式[17]。賀生亮等[18]曾指出，對Ⅰ期的患者進行誘導化療或術后輔助化療，效果均優于單純手術，能提高患者的生存率。而關于放化療的方案仍以順鉑聯合依托泊苷為主。王承志等[19]認為，采用奧曲肽單藥或聯合放療作為輔助也有較好的療效。

由于LCNEC的惡性程度大，導致其治療手段、臨床療效及預后也不盡相同。文獻[20]報道，LCNEC患者EGFR 19號外顯子突變陽性，多數患者對吉非替尼反應良好。隨著腫瘤分子水平的不斷進步，NSCLC的治療也逐漸進入分子水平，甚至是個體化治療的時代[7]。隨著腫瘤分子的深入研究，NSCLC的分子靶向治療也日趨成熟，但仍需要更多的基礎和臨床研究。目前除了根治性手術外，攻克LCNEC的關鍵在于準確的輔助診斷方法及包括靶向治療在內的更為有效而成熟的治療模式。

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（收稿：2015-01-27 修回：2015-03-04）

浙江省金華市金華廣福醫院呼吸結核科（金華 321000）

方秋雁，E-mail：fangqiuyan1974@126.com