類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制在病理學(xué)方面的研究進(jìn)展

魏明星

[摘要]查閱大量文獻(xiàn)，綜合分析現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理學(xué)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，闡釋類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制。

[關(guān)鍵詞]類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;發(fā)病機(jī)制;現(xiàn)代醫(yī)學(xué)

對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）發(fā)病機(jī)制的研究是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，至今尚無(wú)確定結(jié)論，但近年來(lái)許多學(xué)者認(rèn)為它是一種自身免疫性疾病，免疫發(fā)病機(jī)制已逐漸被接受。筆者查閱大量文獻(xiàn)，綜合歸納目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理學(xué)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)歸納如下：

1 體液免疫

外來(lái)抗原（多為感染的微生物）進(jìn)入人體后，抗原中含的某種成分，如寡糖或糖肽碎片，被關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞攝入后，不能被消化而組合到正常滑膜細(xì)胞所合成的蛋白多糖中，使蛋白多糖發(fā)生變化，即從非抗原性物質(zhì)變成抗原性物質(zhì)或由于外來(lái)抗原在分子結(jié)構(gòu)或抗原性上和機(jī)體某種抗原相似，而造成對(duì)自身抗原的交叉反應(yīng)。這種自身抗原使機(jī)體產(chǎn)生抗體（IgG），形成抗原-抗體復(fù)合物;另一方面IgG分子的段結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，形成新的抗原決定簇，從而激發(fā)另一種抗體形成，即類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）。RF-IgG復(fù)合物可固定并激活補(bǔ)體，吸引中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞滲入到炎癥部位。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、滑膜細(xì)胞（A型）吞噬RF-IgG后釋放溶酶體酶包括中性蛋白酶和膠原酶，致使滑膜表面及關(guān)節(jié)軟骨受損，病變反復(fù)發(fā)作，成為慢性炎癥。

2 細(xì)胞因子

RA發(fā)病機(jī)制中除了體液免疫還有細(xì)胞因子參與。細(xì)胞因子是各種細(xì)胞分泌的多種低分子量的多肽介質(zhì)總稱(chēng)，包括淋巴因子、單核因子及各種細(xì)胞生長(zhǎng)因子。RA整個(gè)病理過(guò)程中都有細(xì)胞因子的參與。近年來(lái)研究證明，在滑膜浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞中T淋巴細(xì)胞比B淋巴細(xì)胞數(shù)量多，在炎癥部位、關(guān)節(jié)積液和滑膜組織中，可檢測(cè)到多種細(xì)胞因子。目前認(rèn)為細(xì)胞因子是一類(lèi)重要的介質(zhì)，細(xì)胞因子之間的作用可以是協(xié)同的，也可以是拮抗的，在RA發(fā)病中有促炎、抑炎、刺激、抑制的正負(fù)反饋的免疫調(diào)節(jié)作用。許多細(xì)胞因子己被公認(rèn)為是RA炎癥及關(guān)節(jié)損傷的重要介質(zhì)，這些細(xì)胞因子參與RA的整個(gè)病理過(guò)程。根據(jù)細(xì)胞來(lái)源不同，將RA的細(xì)胞因子分為2大類(lèi)，一類(lèi)為主要有T細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，包括IL-2、IL-4、IL-10等;另一類(lèi)為主要有單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子，包括Il-1、Il-6、TNF-α等。在RA 的關(guān)節(jié)病變中，T細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子的濃度普遍較低，而單核/巨噬細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子的水平顯著升高，對(duì)滑膜細(xì)胞增殖、分化和分泌有調(diào)節(jié)作用，在RA的發(fā)病中對(duì)炎癥過(guò)程有促進(jìn)或抑制作用。

2.1 白細(xì)胞介素-1（IL-1）

IL-1主要由單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，目前已知包括IL-1α和IL-1β兩種，二者相對(duì)分子質(zhì)量相近。正常關(guān)節(jié)的滑液中含有微量IL-1，以IL-1β為主。Wood等于1993年首先報(bào)道了關(guān)節(jié)炎滑液中有IL-1存在，隨后發(fā)現(xiàn)在RA和OA（骨關(guān)節(jié)炎）中都能檢測(cè)到高水平的IL-1β。研究表明，IL-1是破壞關(guān)節(jié)軟骨的最重要的細(xì)胞因子之一，它能促進(jìn)滑膜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素E₂（PGE₂）和膠原酶，PGE₂和膠原酶引發(fā)滑膜炎癥反應(yīng)、軟骨基質(zhì)的崩解，而局部免疫復(fù)合物、游離的膠原等分解產(chǎn)物刺激IL-1的合成，這樣形成一個(gè)惡性循環(huán)。另外，IL-1能刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成過(guò)量的金屬蛋白酶，包括膠原酶和基質(zhì)溶素，后者（又稱(chēng)蛋白多糖酶）能溶解破壞軟骨基質(zhì)。IL-1還能作用滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞釋放磷脂酶A2而磷脂酶A2能抑制蛋白多糖前體物質(zhì)氨基多糖的合成，抑制各種生長(zhǎng)因子對(duì)軟骨細(xì)胞的促有絲分裂作用。此外，IL-1還可誘導(dǎo)IL-2和IL-6產(chǎn)生，在某些病理狀況下，IL-1可與IL-2或TNF-α發(fā)生協(xié)同性生物學(xué)效應(yīng)。

2.2 白細(xì)胞介素-2（IL-2）

IL-2是體內(nèi)最主要、最強(qiáng)的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可提高輔助性T細(xì)胞數(shù)量和活性以增強(qiáng)整體的免疫功能;可誘導(dǎo)和增強(qiáng)NK和CTL的效應(yīng);可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化;可促進(jìn)多種細(xì)胞因子及其受體的表達(dá)。它們作為細(xì)胞間的內(nèi)源性信號(hào)，可以繼發(fā)地誘導(dǎo)產(chǎn)生其他細(xì)胞因子，引起免疫活性細(xì)胞間的相互作用，并對(duì)局部和整體的免疫應(yīng)答都起著重要的調(diào)節(jié)作用。白細(xì)胞介素-2由T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，是一種在機(jī)體細(xì)胞免疫中起核心作用的多功能細(xì)胞因子，一方面，它是誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和分化必不可少的關(guān)鍵因子;T細(xì)胞受多種刺激后可分泌IL-2，后者又作用于細(xì)胞本身，誘導(dǎo)自身增殖、分化和發(fā)揮功能;另一方面，IL-2也是CD4⁺CD25⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制功能的必要因子;此外，IL-2對(duì)細(xì)胞的作用還包括增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的細(xì)胞毒活性、誘導(dǎo)IL-2受體表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞移動(dòng)，增強(qiáng)細(xì)胞間的接觸和誘導(dǎo)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子（如IFN、IL-4、TNF），參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體基因的重排和表達(dá)等。大量研究表明，IL-2水平的異常升高或降低與某些T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病相關(guān)。

2.3 腫瘤壞死因子α（TNF-α）

TNF-α是巨噬細(xì)胞受炎癥刺激時(shí)分泌的具有廣泛生物學(xué)活性的多肽，它在體外是一種內(nèi)皮細(xì)胞增生的抑制劑，而在體內(nèi)有促血管生成作用，這可能是因?yàn)樗碳て渌仔越橘|(zhì)生成的結(jié)果。TNF-α是一種重要的生理性炎癥介質(zhì)，尤其在介導(dǎo)宿主炎癥反應(yīng)、導(dǎo)致組織損傷方面有重要作用。TNF-α也參與了RA的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，50%RA患者的關(guān)節(jié)液中能檢測(cè)出TNF-α，特別是血清陽(yáng)性患者。TNF-α在關(guān)節(jié)病變中能刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成PGE₂和膠原酶，能引起骨和軟骨的吸收破壞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生。有實(shí)驗(yàn)表明，TNFα抑制劑對(duì)IL-6、IL-8、MCP-1及VEGF的生成、免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞在關(guān)節(jié)的募集、血管生成、降低基質(zhì)金屬蛋白酶-1、3的血漿水平等方面都具有調(diào)節(jié)作用。臨床實(shí)驗(yàn)證明，人源TNF-α抑制劑對(duì)近2/3患者在控制體征和癥狀上具有顯著效果，有兩種TNF-α抑制劑產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。

綜上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理學(xué)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的認(rèn)識(shí)，隨著發(fā)病機(jī)制的清晰，對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療將更加具有針對(duì)性。

參考文獻(xiàn)

1.鎖詠梅.膝類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與骨關(guān)節(jié)炎的MRI及病理學(xué)表現(xiàn)的對(duì)照研究[M].天津醫(yī)科大學(xué).2013.34-45.