阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患兒血清BDNF與認知行為異常的相關性

陳亞兒　蘇苗賞

[摘要] 目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患兒血清BDNF與認知行為異常的相關性。 方法 選擇2013年1月～2014年10月在我院治療的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患兒60例為研究對象，分析患兒認知行為異常與血清BDNF的關系。 結果 OSAHS組Conners評分顯著高于對照組（P<0.01）；OSAHS組認知行為異常發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.01）。OSAHS患兒血清BDNF水平顯著低于對照組（P<0.01）；有認知行為異常的患兒血清BDNF水平顯著低于無認知行為異常的患兒（P<0.01）。OSAHS患兒認知行為評分結果與血清BDNF水平呈顯著負相關的關系（r=-0.866，P<0.01）。 結論 OSAHS患兒認知行為異常與血清BDNF水平呈顯著負相關的關系。

[關鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；認知行為；腦源性神經營養(yǎng)因子

[中圖分類號] R766 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）16-0054-04

[Abstract] Objective To discuss correlation of serum BDNF and cognitive behavioral abnormalities in children with OSAHS. Methods Sixty children with OSAHS from Jan 2013 to Oct 2014 were selected as subjects. Correlation of cognitive behavioral abnormalities and serum BDNF was analyzed. Results Conners score of OSAHS group was higher than the control group （P<0.01）； cognitive behavioral abnormalities rates of OSAHS group was higher（P<0.01）. Serum BDNF of OSAHS group was lower than control group than the control group（P<0.01）. Serum BDNF of cases with cognitive behavioral abnormalities of OSAHS group was lower than cases without cognitive behavioral abnormalities（P<0.01）. Serum BDNF of OSAHS was negative with conners score（r=-0.866，P<0.01）. Conclusion Cognitive behavioral abnormality is negative with serum BDNF in children with OSAHS.

[Key words] Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome； Cognitive behavioral； Brain derived neurophic factor

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）屬于睡眠呼吸障礙疾病，對患者健康以及日常生活影響較大。兒童OSAHS的定義是在睡眠過程中部分或者全部上氣道阻塞頻繁發(fā)生，擾亂正常的通氣以及睡眠結構而導致的一系列病理生理變化。兒童以輕中度OSAHS為主。睡眠對身體健康、行為、認知功能等均有影響。睡眠不足可影響兒童生長發(fā)育，尤其是神經系統(tǒng)發(fā)育，影響兒童行為以及神經認知功能[1]。腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）是一種堿性蛋白質，屬于神經營養(yǎng)素之一，在神經元的生長發(fā)育、分化過程中具有重要的作用，維持神經元正常生理功能。既往有研究顯示認知功能與血清中的BDNF水平具有相關性。本文選擇60例OSAHS患兒為研究對象，分析其認知行為與血清BDNF的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2014年10月在我科治療的OSAHS患兒60例為研究對象。納入標準：睡眠打鼾，伴或者不伴憋氣以及憋醒情況，所有患兒均符合OSAHS診斷標準。兒童OSAHS診斷標準：①睡眠時打鼾，或者張口呼吸，出現(xiàn)憋氣、呼吸困難、盜汗、遺尿、白天多動情況等；②每晚睡眠時阻塞性呼吸暫停指數>1次/h，或者呼吸暫停低通氣指數>5次/h，最低動脈血氧飽和度<0.92。排除標準：①合并鼻部疾病患者以及急慢性感染患者；②合并短下頜、小下頜、巨舌癥等及其他頜面部發(fā)布異常患者；③合并有代謝系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、遺傳疾病以及神經肌肉系統(tǒng)疾病；④伴其他神經肌肉系統(tǒng)疾病以及精神病患兒。年齡5～11歲，平均（7.9±2.2）歲，男33例，女27例。選擇無OSAHS以及其他系統(tǒng)疾病的健康兒童60例作為對照組，其中男35例，女25例，年齡3～12歲，平均（8.0±2.5）歲。兩組性別比、平均年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 認知行為調查 采用Conners兒童行為簡明癥狀問卷[2]對研究對象的認知行為進行調查。該量表適合3～17歲，具有較好的信度和效度。該問卷由父母完成填寫。共有10個問題：①一刻不停的活動；②興奮，容易激動沖動；③經常惹惱其他兒童；④做事很難有始有終；⑤經常坐立不安；⑥注意力容易分散，不集中；⑦容易灰心喪氣，必須立即滿足要求；⑧情緒容易變化；⑨多哭；⑩容易勃然大怒，容易出現(xiàn)意想不到的行為。問卷由父母填寫，沒有為0分，稍有為1分，較多為2分，很多為3分。總分大于10分為有認知行為異常。

1.2.2 睡眠監(jiān)測 對OSAHS患兒進行整夜睡眠監(jiān)測。監(jiān)測指標：呼吸暫停低通氣指數，即睡眠平均每小時呼吸暫停和低通氣的發(fā)生次數；呼吸暫停指口鼻氣流停止，但胸腹式呼吸存在；低通氣指口鼻氣流信號峰值降低50%，且血氧飽和度下降超過3%，伴或者不伴覺醒。微覺醒指數：每小時在EEG上出現(xiàn)3～15 s突然變化，伴心率增快，肌張力增加的次數。最低血氧飽和度。睡眠結構分析：總睡眠時間、慢波睡眠、快動眼（REM）期睡眠，各睡眠時間占總睡眠時間比例。

1.2.3 血清BDNF檢測 采集清晨空腹肘靜脈血，置于促凝管內凝固20 min后，離心，3000 r/min，離心10 min，取血清用于檢測。采用雙抗體夾心法測定。

1.3評價指標

比較OSAHS組患兒與健康對照組兒童Conners評分結果以及評分超過10分，認知行為異常的比例。根據患兒有無認知行為異常將OSAHS組分為認知行為異常亞組和無認知行為異常亞組，比較兩組患兒呼吸暫停低通氣指數、微覺醒指數、最低血氧飽和度、慢波睡眠/總睡眠時間、REM期睡眠/總睡眠時間，分別檢測OSAHS組患兒與健康對照組兒童血清BDFN，比較OSAHS組認知行為異常亞組和無認知行為異常亞組患兒血清BDFN水平，并分析患兒Conners評分與血清BDFN水平的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS11.0統(tǒng)計學軟件對數據進行分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組兒童認知行為評價比較

OSAHS組Conners評分顯著高于對照組（P<0.01）；OSAHS組認知行為異常發(fā)生率顯著高于對照組（P<0.01）。見表1。

2.2 存在認知行為異常與無認知行為異常患兒睡眠監(jiān)測指標結果

OSAHS組患兒有認知行為異常者微覺醒指數顯著高于無認知行為異常者（P<0.01），最低血氧飽和度和REM期睡眠/總睡眠時間顯著低于無認知行為為異常者（P<0.01）。見表2。

2.3 OSAHS患兒認知行為異常與血清BDNF水平關系

OSAHS患兒血清BDNF水平為（6.4±1.2）μg/L，對照組為（8.5±0.9）μg/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=10.844，P<0.01）；OSAHS患兒中，有認知行為異常的患兒血清BDNF水平（5.8±1.0）μg/L，無認知行為異常的患兒（7.4±1.1）μg/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=8.337，P<0.01）。見圖1、2。對OSAHS患兒認知行為評分結果與血清BDNF水平進行相關性分析，結果顯示，兩者呈顯著負相關的關系（r=-0.866，P<0.01）。見圖3。

3 討論

OSAHS屬于睡眠呼吸障礙的一種，是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，臨床表現(xiàn)有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡，是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病，屬睡眠中呼吸調節(jié)紊亂。OSAHS在兒童的發(fā)病率大約1%～3%，主要原因有腺樣體肥大等，主要發(fā)病年齡是3～6歲，多因家長發(fā)現(xiàn)兒童睡眠打鼾而就診。患兒主要表現(xiàn)為睡眠時打鼾、張口呼吸、憋氣、遺尿、盜汗、睡眠姿勢異常等，白天主要表現(xiàn)為多動，注意力不集中，具有攻擊性，記憶力下降，這些均為認知行為異常的表現(xiàn)，而患兒白天可無明顯的嗜睡癥狀。長期低氧血癥，患兒可出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、高血壓、肥胖、肺動脈高壓、心臟增大等心血管疾病，長期張口呼吸還會出現(xiàn)“腺樣體面容”[3，4]。睡眠是高等脊椎動物周期性出現(xiàn)的一種自發(fā)的和可逆的靜息狀態(tài)，表現(xiàn)為機體對外界刺激的反應性降低和意識的暫時中斷。當人們處于睡眠狀態(tài)中時，可以使人們的大腦和身體得到休息、休整和恢復，適量的睡眠有助于人們日常的工作和學習。對兒童來說，正常高質量的睡眠對生長發(fā)育具有重要的意義，尤其是中樞神經系統(tǒng)，是兒童行為、神經認知功能健康發(fā)展的保證。有研究顯示，學齡前兒童總的睡眠時間縮短，尤其是晚上睡眠時間縮短，對兒童的注意力、工作記憶等會產生不良影響[5]。OSAHS患兒可出現(xiàn)多動、具有攻擊性、容易激惹、害羞、性格孤僻、表情呆板等，還會出現(xiàn)認知學習能力下降、學習成績不理想、注意力不集中等。在本次研究中，OSAHS患兒認知行為評分結果顯著高于健康對照組兒童，而認知行為異常率也顯著高于健康對照組，結果提示OSAHS患兒存在明顯的認知行為異常。

對成人的研究結果顯示，OSAHS患者睡眠結構紊亂，出現(xiàn)白天嗜睡，可能與認知功能障礙有關，也有學者認為夜間反復出現(xiàn)的低氧血癥是導致患者認知功能障礙的發(fā)病機制，并且認知功能損害的程度與低氧血癥的程度具有相關性。既往的研究顯示，OSAHS患者有明顯的睡眠結構紊亂情況，有效睡眠時間縮短，覺醒的次數增多，Ⅰ、Ⅱ期的淺睡眠時間延長，Ⅲ期的深睡眠時間以及快動眼睡眠（REM）期時間縮短[6，7]。患者記憶力下降、文字能力下降、空間技能下降、注意力不集中等均與白天嗜睡有關。白天嗜睡可導致短期記憶力以及持續(xù)注意力下降。夜間反復低氧血癥可導致慢性間歇性缺氧，對機體各個臟器均會造成損傷，尤其是中樞神經系統(tǒng)。多導睡眠圖儀（PSG）監(jiān)測是診斷OSAHS最權威的方法，它不僅可判斷其嚴重程度，還可全面定量評估患者的睡眠結構，睡眠中呼吸紊亂、低血氧情況以及心電、血壓的變化。特別是借助食道壓檢測，還可與中樞性和混合性睡眠呼吸暫停相鑒別在本次研究中，根據OSAHS患兒是否出現(xiàn)認知行為異常進行分組，有認知行為異常OSAHS患兒微覺醒指數顯著高于無認知行為異常者（P<0.01），最低血氧飽和度和REM期睡眠/總睡眠時間顯著低于無認知行為異常者（P<0.01），提示有認知行為異常OSAHS患兒睡眠過程中微覺醒的頻率更高，最低血氧飽和度嚴重程度更重，而REM期睡眠顯著縮短。快速眼球運動（rapid eyes movement）亦稱異相睡眠（Para-sleep），或者也叫快相睡眠，異相睡眠或快波睡眠是一個睡眠的階段，眼球在此階段時會呈現(xiàn)不由自主的快速移動。在這個階段，大腦神經元的活動與清醒的時候相同。這時人體的各種感覺功能比在正相睡眠時期更進一步減退，肌肉也更加松弛，肌腱反射亦隨之消失，說明睡眠程度更進一步變深。在REM睡眠時醒過來的人會不同于在其他睡眠階段的情形，而是充滿警覺心并且精神飽滿[8，9]。在REM睡眠期間，由垂體分泌的生長素較一般情況要多，保證嬰幼兒的REM睡眠對他們的生長發(fā)育有一定積極的意義。這個階段不僅是睡眠的重要階段，而且對整個生命都有特殊的意義，因為此階段體內的各種代謝功能都明顯增加以保證腦組織蛋白的合成和消耗物質的補充，使神經系統(tǒng)正常發(fā)育，而且也為人們第2天的活動積蓄力量。參與認知功能的大腦皮層部位對低氧更為敏感，存在認知行為異常的患兒最低血氧飽和度更低。REM期睡眠對神經系統(tǒng)的發(fā)育具有重要的意義，而認知行為異常的患兒REM期睡眠時間縮短，影響其神經發(fā)育。

腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor， BDNF）屬于神經營養(yǎng)素家族成員，是一種堿性蛋白，在中樞神經系統(tǒng)中含量豐富，尤其是海馬和大腦皮質中。BDNF在神經細胞的生長發(fā)育存活分化過程中發(fā)揮著重要的作用，具有保護神經元免受損傷的作用，還能夠改善神經元的病理狀態(tài)，促使再生以及分化，維持神經元以及周圍神經系統(tǒng)的正常功能[10-12]。BDNF在神經元細胞胞體運輸到軸突末端，釋放后由次級的神經元攝取利用，調節(jié)突出傳遞以及突出的可塑性，參與記憶的鞏固。有研究顯示，阿爾茨海默病患者BDNF的下降與阿爾茨海默病的發(fā)病具有相關性。在本次研究中，OSAHS患兒血清BDNF水平顯著低于健康對照組，而有認知行為異常的患兒BDNF水平又顯著低于無認知行為異常的患兒，說明血清BDNF水平下降與OSAHS患兒認知行為異常有關。另外對患兒Conners評分與血清BDNF水平進行相關性分析，顯示兩者存在顯著負相關的關系，說明OSAHS患兒血清BDNF水平與患兒認知行為異常程度具有顯著負相關的關系。

綜上所述，OSAHS患兒可發(fā)生認知行為異常，有認知行為異常的OSAHS患兒異常者微覺醒指數較高，最低血氧飽和度和REM期睡眠/總睡眠時間較低，OSAHS患兒認知行為異常與血清BDNF水平呈顯著負相關的關系。

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（收稿日期：2014-10-16）