多囊卵巢綜合征的治療研究進展

王沛麗 王芳 丁楠

[摘要] 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的生殖內分泌紊亂性疾病，該病影響女性多個系統，以高雄激素表現、持續無排卵、卵巢多囊樣改變為主要特征。現通過檢索中國知網、萬方、維普、Pubmed、Cochrane library等數據庫，搜索相關的多囊卵巢綜合征的最新進展和系統評價，總結各種臨床表現形式的多囊卵巢綜合征的治療方法，為PCOS的治療提供一定的理論依據。

[關鍵詞] 多囊卵巢綜合征；藥物治療；體外受精-胚胎移植；手術治療

[中圖分類號] R711.75 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）17-0158-03

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的一種多病因、多系統的慢性生殖內分泌紊亂性疾病，其發病年齡高峰約在20～30歲，發病率大約占育齡期婦女的5%～10%[1]，占不孕人群的30%～40%，占不排卵性不孕的75%左右。根據2003年出版的PCOS鹿特丹診斷標準[2]，診斷PCOS需依據以下3條標準中的2條：排卵障礙或無排卵；高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥實驗室證據；超聲評估中卵巢多囊樣改變（每個卵巢>12個小竇狀卵泡），且排除其他疾病，如先天性腎上腺皮質增生癥、分泌雄激素腫瘤和庫欣氏綜合征。排卵功能障礙引起的繼發不孕以及高雄激素血癥引起的相應臨床表現一直困擾著患者，目前常用治療PCOS的藥物有調節月經周期的口服避孕藥，如雌二醇和黃體酮等；抗雄激素藥物地塞米松和螺內酯等；胰島素增敏劑如二甲雙胍、噻唑烷二酮類等；除此之外，在促排卵方面有著40多年使用歷史的一線促排卵藥物克羅米芬，但有多胎妊娠率和易發生克羅米芬抵抗的缺點，一定程度限制了其在臨床的使用，但來曲唑、低劑量的人絕經期促性腺激素以及腹腔鏡下卵巢打孔術為克羅米芬抵抗的患者增加排卵的希望。此外，褪黑激素、N-乙酰-5-甲氧基色氨、阿卡波糖、他汀類藥物對多囊卵巢綜合征亦有著積極的效果。最終我們得出多囊卵巢綜合征治療形式多種多樣，在臨床工作中應根據患者的臨床表現給予針對性的個體化治療方案。目前國內外對其治療仍不斷探討新的方案，本文綜述近幾年來多囊卵巢綜合征治療進展，現報道如下。

1 一般治療

減肥和生活方式的改變：PCOS患者中高達50%的患者為肥胖患者[3]，研究表明肥胖的多囊卵巢綜合征患者往往對藥物促排卵呈低反應性[4]，通過運動和飲食方面降低體重5%～10%往往能夠有效地恢復排卵周期[5]，除此之外，Moran LJ[6]等的一項關于控制體重在多囊卵巢綜合征作用的系統評價中表明控制體重可增加患者胰島素的敏感性，降低胰島素、睪酮水平，從而恢復排卵。因此，對肥胖型PCOS患者，醫務人員應倡導患者以改變生活方式、控制飲食、降低體重等為主要治療方式。

2 藥物治療

2.1 調節月經周期

口服避孕藥是治療PCOS最常用的方法，它不僅可以調節月經周期，而且可以抑制子宮內膜過度增生甚至癌變的風險，除此之外，避孕藥中的孕激素成分還可以通過負反饋抑制LH的異常高分泌，減少卵巢雄激素的產生并且雌激素可以促進肝臟產生性激素結合蛋白，進而降低游離睪酮并改善患者高雄激素的臨床癥狀[7]。

2.2 抗雄激素治療

抗雄激素治療能夠改善患者高雄激素水平過高引起的臨床癥狀，常用的降雄藥物包括糖皮質類激素、環丙孕酮及螺內酯，其可以通過減少雄激素的產生，從而減少PCOS高雄激素的癥狀。

2.3 改善胰島素抵抗

胰島素增敏劑：二甲雙胍是多囊卵巢綜合征中應用最廣泛的胰島素增敏劑，其通過抑制肝葡萄糖生成和增加外周葡萄糖攝取發揮作用，因此它不刺激胰島素分泌或引起低血糖。早在2003年Lord等[8]進行的一項系統評價中得出二甲雙胍與安慰劑相比，妊娠率并沒有顯著改善[OR 2.76，95%CI（0.85～8.98）]；但二甲雙胍聯合克羅米芬與單用克羅米芬相比，妊娠率有所改善[OR 4.4，95%CI（1.96～9.85）]，二甲雙胍可有效促進PCOS患者排卵。然而 Tang T 等[9]在最新的一項關于胰島素增敏劑對PCOS患者療效的隨機對照研究中表明二甲雙胍無論是否和克羅米芬聯合使用，可提高PCOS患者的臨床妊娠率，但并沒有充足的證據表明可以提高臨床活產率，因此其在臨床中的期望值并沒有想象中的理想。但Siebert等[10]系統評價了6項試驗，在克羅米芬抵抗患者中二甲雙胍被隨機分配接受安慰劑或克羅米芬，結果表明克羅米芬的整體排卵率在統計上顯著改善[OR6.82，95%CI（3.59～12.96）]。肖勁松等[11]等在一項系統評價二甲雙胍對氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者促排卵療效中亦得出二甲雙胍對促進卵泡發育、促進排卵、提高妊娠率有積極作用，使用二甲雙胍進行預治療是必要的和有效的。Moll E等[12]在一項研究中表明，年紀較大且內臟型肥胖的PCOS患者使用二甲雙胍可能額外受益，因此，采用二甲雙胍對PCOS患者增敏治療最好應用在肥胖的PCOS患者中，以期得到藥物作用的最大化。

2.4 促排卵治療

2.4.1 克羅米芬 克羅米芬作為治療多囊卵巢綜合征的一線促排卵藥物已有40多年的歷史，它通過競爭性占據下丘腦雌激素受體，干擾內源性雌激素的負反饋，促使內源性FSH和LH產生和分泌，它雖然得到國內外學者的廣泛肯定，但臨床上有20%～25%的患者對其抵抗，且由于其半衰期長、消耗雌激素受體、雌激素下降明顯等缺點，導致其對子宮內膜及宮頸黏液存在一定的負面影響[13]，致使多囊卵巢綜合征患者用藥后妊娠率并不理想。此外，還會增加多胎妊娠和卵巢過度刺激的風險，其他常見的副作用包括血管舒縮性潮熱、視覺模糊等。克羅米芬經典的使用方法為自然月經或撤退性出血（黃體酮20 mg，每日一次，肌注5～10 d）的第5天給藥，但Kosar O等[14]另辟蹊徑，將克羅米芬的用藥時間提前到黃體酮催經后，不用等待月經來潮，直接促排卵，結果與傳統的促排卵方式相比，其在成熟卵泡數、妊娠率和流產率方面與傳統促排卵無明顯差別，但在HCG日子宮內膜厚度方面較傳統促排卵方式顯著增厚，因此，此種促排卵因不需要等待月經來潮，可在任意生理周期開始進行，不失為一種更好的促排卵方式。

2.4.2 人絕經期促性腺激素（HMG） 作為PCOS患者的二線促排卵藥物始于20世紀60年代，它來自于絕經后婦女尿液的純化，當多囊卵巢綜合征患者口服促排卵藥后既不排卵也不受孕時使用促性腺激素。但是由于外源性促性腺激素治療的本質，盡管注射HMG的同時監測血液和超聲，多個卵泡發育的情況并不少見，此外，可注射的促性腺激素都非常昂貴，易引起多胎妊娠及卵巢過度刺激綜合征，因此其單獨使用受到一定程度的限制。但目前國內外很多學者嘗試使用來曲唑與人絕經期促性腺激素聯合治療PCOS，宋桂紅等[15]認為LE+HMG與單用HMG相比能夠獲得相似的妊娠率，但二者聯合可以減少HMG用量，降低多胎妊娠及OHSS發生的可能，與HMG的副作用相互補充，在臨床上具有一定的應用前景。

2.4.3 芳香化酶抑制劑 它是雄激素轉化為雌激素過程的關鍵酶，可以有效地作用在雌激素轉化的途徑中，促使卵泡發育，且其與CC相比具有半衰期短、不影響雌激素受體等優點。自從2001年Mohamed FM等[16]首次使用來曲唑促排卵并在臨床上取得了良好的療效以來，其受到了國內外的廣泛關注。Biljan等[17]通過對比LE促排卵后生育的嬰兒與正常分娩生育的嬰兒發現，兩組總體先天異常發生率無差別，但運動系統和心血管系統的先天異常率高于對照組，因此他們認為LE治療不孕癥存在潛在的胚胎毒性和致畸作用。但Mitwally等[18]通過比較2.5 mgLE、5.0 mgLE、LE+Gnrh、CC等數種促排卵方案治療不孕女性，發現LE促排卵與其余各種在流產率方面低于其他組，并且多胎妊娠率明顯低于其他各組，因此認為尚無明確的證據證明LE促排卵具有潛在的毒性。Legro RS等[19]在一項隨機對照研究中將750例PCOS患者隨機分組后分別使用LE或CC治療，結果顯示LE組累積排卵率、活產率更高，兩組之間出生缺陷率、流產率等未見明顯差別，從此文獻上看LE潛在的毒性并未證實，反而對PCOS患者的益處更大。Franik S等[20]使用一項最新的系統評價來曲唑和克羅米芬對PCOS患者促排卵的療效，結果顯示來曲唑與克羅米芬相比有更高的妊娠率和活產率，是治療多囊卵巢綜合征促排卵的一種很有前景的藥物。

3 體外受精-胚胎移植

對于促性腺激素治療不受孕或存在其他先進的生殖技術適應證的多囊卵巢綜合征患者，試管嬰兒及使用或不使用卵胞漿內單精子注射是接下來的治療方案。在IVF中，使用促性腺激素實現多個卵泡發育，以取卵并產生胚胎轉移到子宮。IVF的懷孕率可以接近40%～50%每個周期，但是，其成功率與患者的年齡顯著相關[21]。其副作用包括多胎妊娠（當轉移多個胚胎時）及卵巢過度刺激的風險較高，然而，多胎妊娠的風險比促性腺激素促排卵更容易控制，因為植入到患者子宮的胚胎數量可以被限制，且剩余質量好的胚胎可冷凍保存以備將來植入。

4 手術治療

隨著微創技術的發展，傳統的剖腹卵巢楔形切除術在臨床上逐漸被摒棄，取而代之的是腹腔鏡下卵巢打孔術（LOD），常見的術式包括使用激光打孔術、電凝打孔術等，在每個卵巢表面打4個孔左右，這樣可以破壞部分卵巢間質，進而減少雄激素的產生，間接地調節H-P-O軸，降低血清中的LH和睪酮，增加妊娠的可能并降低流產率的發生。據統計腹腔鏡下卵巢打孔術可獲得90%的排卵率和70%的妊娠率，較傳統的開腹手術對卵巢破壞性較小，且粘連形成的風險大大降低。據統計腹腔鏡下卵巢打孔術在對克羅米芬抵抗的患者中和人絕經期促性腺激素有相似的療效。因此手術治療一般用于藥物治療無效或者效果不佳并且血清LH和睪酮升高較明顯的多囊卵巢綜合征患者[22]。

5 中西醫結合治療

中西醫結合現在已成為治療PCOS的一種頗具有應用前景的治療方式，中西醫治療在診療上各有長短，二者相互補充，克服單一方法診療的缺陷，為患者提供多途徑的促排卵方式。張廣美等[23]系統評價中西醫結合與單純西醫治療PCOS得出前者效果優于后者，二者之間差異有統計學意義。

綜上所述，多囊卵巢綜合征是一種特異性疾病，具有多種表現形式，其治療形式也多種多樣，制定一個最適宜的治療方案是不現實的，在臨床上應根據患者的臨床表現給予有針對性的治療，包括對患者行為的干預、改變生活方式、早期進行藥物控制、長期隨訪等。

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（收稿日期：2015-04-14）