線粒體蛋白酶對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)的調(diào)控及機(jī)理

王稱心　宋質(zhì)銀

摘 要：線粒體是細(xì)胞的主要供能細(xì)胞器，也參與磷脂合成、氨基酸代謝等生物化學(xué)反應(yīng)，同時(shí)參與鈣離子的貯存和調(diào)節(jié)，并在細(xì)胞免疫、增殖、分化、凋亡、自噬等多種生理活動(dòng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用。線粒體相互聯(lián)系，構(gòu)成線粒體網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)維持著分裂、融合的動(dòng)態(tài)平衡。線粒體動(dòng)力學(xué)即研究線粒體的分裂、融合、運(yùn)動(dòng)等方面，并且參與線粒體的質(zhì)量控制，動(dòng)力學(xué)的紊亂與代謝性疾病、神經(jīng)疾病等密切相關(guān)。OPA1是調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜融合的重要蛋白，L-OPA1與S-OPA1對(duì)介導(dǎo)內(nèi)膜的融合非常重要。線粒體內(nèi)的蛋白酶體系通過多種機(jī)制來調(diào)節(jié)其動(dòng)力學(xué)，其中很重要的機(jī)制就是剪切或降解OPA1。闡明線粒體蛋白酶的作用機(jī)理對(duì)于探明許多疾病的發(fā)病機(jī)制有著重要的意義。

關(guān)鍵詞：線粒體動(dòng)力學(xué)；線粒體質(zhì)量控制；蛋白酶；OPA1；疾病

中圖分類號(hào) Q25 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1007-7731（2015）10-25-05

Abstract：Mitochondria provides main source of energy for cell and also is involved in some biochemical reactions such as phospholipid synthesis and amino acid metabolism.Mitochondria regulates the level of Ca2+，which is an important signal for some physiological activities such as immunity，cell proliferation，cell differentiation，apoptosis and autophagy.Mitochondria connects with each other，forming a mitochondrial network which maintains the dynamic balance of fusion and fission.Mitochondrial dynamic is about the fusion，fission and transposition of the organelle and is invoved in mitochondrial quality control.The disorder of dynamics is related to metabolic diseases and neurological diseases.Optic atrophy 1（OPA1），which composed of L-OPA1 and S-OPA1，is of importance to regulate the fusion of mitochondrial inner membranes.The proteases in the mitochondria regulate its dynamics through a variety of mechanisms One important mechanism is to clave or degrade OPA1.Elucidating the role of mitochondrial proteases is of great significance to reveal the pathogenesis of many diseases.

Key words：Mitochondrial dynamics；Mitochondrial quality control；Proteases；OPA1；Diseases

線粒體是細(xì)胞的主要供能細(xì)胞器，有“能量工廠”之稱，同時(shí)還參與鈣離子的調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞死亡等活動(dòng)。因此，線粒體的質(zhì)量調(diào)控非常重要。線粒體通過分裂、融合的動(dòng)態(tài)平衡構(gòu)成線粒體網(wǎng)絡(luò)，即為線粒體動(dòng)力學(xué)，線粒體動(dòng)力學(xué)是線粒體質(zhì)量調(diào)控的重要方式。本文就線粒體內(nèi)的蛋白酶通過調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)來調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量綜述如下。

1 線粒體的超微結(jié)構(gòu)及其功能

線粒體是普遍存在于真核生物中的細(xì)胞器，它由2層膜包裹，在光學(xué)顯微鏡下可以看到顆粒狀或短線狀，因此得名[1]。通常情況下，直徑為0.3～1.0μm，長度為1.5～3.0μm。但是，其大小和形態(tài)具有組織特異性，也會(huì)隨著細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、細(xì)胞死亡等活動(dòng)而呈現(xiàn)變化[2]。在細(xì)胞內(nèi)，有數(shù)百至數(shù)千個(gè)線粒體，它們形成相互聯(lián)系、高度動(dòng)態(tài)的網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)受到高度調(diào)控[3]。由于線粒體是細(xì)胞ATP的重要來源，被稱為“能量工廠”[1]，同時(shí)也是還原力（NADH和NADPH）的主要來源[4]。

線粒體由內(nèi)膜和外膜2層單位膜封閉包裹。外膜平展，起到與外界的屏障作用，但通透性高，主要參與膜磷脂合成、色氨酸降解、脂肪酸鏈延長等活動(dòng)。內(nèi)膜富含心磷脂，通透性差，這也是質(zhì)子電化學(xué)梯度建立和ATP的合成所必需[5]。內(nèi)膜向內(nèi)折疊延伸，特化成嵴。ATP合酶附著在嵴上，嵴是氧化磷酸化的關(guān)鍵場所[6]。內(nèi)外膜之間的空間為膜間隙，其寬度比較穩(wěn)定，維持在6～8nm，并且受到精密的調(diào)控。內(nèi)膜所封閉的空間被稱為基質(zhì)，基質(zhì)中存在三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化、氨基酸降解等相關(guān)的酶，以及DNA、RNA、核糖體及轉(zhuǎn)錄、翻譯所必需的重要分子[1]。大量的研究證實(shí)，線粒體除了為細(xì)胞提供能量，也是活性氧自由基ROS的主要來源，而ROS可以引起細(xì)胞損傷，引起程序性細(xì)胞死亡[7]。

線粒體對(duì)細(xì)胞的命運(yùn)有著決定性的作用，它參與了細(xì)胞周期進(jìn)程的調(diào)控、細(xì)胞分化、發(fā)育、免疫應(yīng)答、脂類與鈣離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)、凋亡、自噬等活動(dòng)[8]。線粒體的這些功能與其結(jié)構(gòu)變化有很大的關(guān)系[9]，線粒體的結(jié)構(gòu)異常會(huì)導(dǎo)致很多疾病，如心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病等[2]。

2 線粒體動(dòng)力學(xué)

2.1 線粒體動(dòng)力學(xué)及其調(diào)控 線粒體的網(wǎng)絡(luò)是高度動(dòng)態(tài)的，其結(jié)構(gòu)由融合、分裂、運(yùn)動(dòng)、聚集等進(jìn)程來決定。而這些進(jìn)程受到了嚴(yán)格的調(diào)控，它們相互協(xié)作，并應(yīng)答于各種細(xì)胞信號(hào)通路及壓力應(yīng)激反應(yīng)。線粒體分裂和融合這2個(gè)相反的活動(dòng)進(jìn)程，是維持線粒體的形成和功能所必需。線粒體的融合協(xié)助各組分間信息傳遞、物質(zhì)流通，并且可以緩解暫時(shí)的功能受損。線粒體的分裂協(xié)助了線粒體運(yùn)動(dòng)、分布、質(zhì)量控制介導(dǎo)的細(xì)胞器降解（[10]。

線粒體中高度保守的蛋白，動(dòng)力相關(guān)蛋白DRP（dynamin related protein）家族中的成員調(diào)節(jié)著線粒體的分裂、融合這2個(gè)相反的進(jìn)程。這些蛋白的分子量都相對(duì)較大，是自我折疊、組裝的GTP酶[11]。線粒體外膜蛋白Mfn1、Mfn2，內(nèi)膜蛋白OPA1調(diào)節(jié)著線粒體的融合[3]。線粒體分裂蛋白Drp1，介導(dǎo)了線粒體的分離。這4個(gè)DRPs構(gòu)成了線粒體分裂融合機(jī)制的核心，并受到許多調(diào)控機(jī)制如蛋白穩(wěn)定表達(dá)、翻譯后修飾、蛋白酶水解等活動(dòng)的嚴(yán)密調(diào)節(jié)。

在膜式生物釀酒酵母中，首次發(fā)現(xiàn)了DRPs的效應(yīng)蛋白Mdv1，隨后又在許多后生生物中發(fā)現(xiàn)了Mff、MiD49、MiD51等效應(yīng)蛋白。這些蛋白招募可溶性的Drp1至線粒體外膜?；趯?duì)Mdv1的研究，推測(cè)這些蛋白可能刺激了DRPs組裝整合成螺旋狀結(jié)構(gòu)，并包裹在線粒體周圍。Drp1的GTP酶活性結(jié)構(gòu)域位于2個(gè)相近的螺旋環(huán)之間，當(dāng)GTP水解時(shí)，引起一系列構(gòu)象變化，進(jìn)而引起螺旋環(huán)收縮，從而導(dǎo)致了線粒體的分裂。在分裂進(jìn)程中，Drp1所介導(dǎo)的線粒體膜的重塑過程，在多個(gè)位點(diǎn)受到調(diào)控，包括將Drp1招募到線粒體外膜上、GTP水解、Drp1螺旋環(huán)的收縮、解聚、Drp1翻譯后修飾等。Drp1翻譯后修飾包括磷酸化、蘇素化、泛素化、亞硝基化、糖基化[12]。經(jīng)過選擇性剪切，形成了不同Drp1異形體，它們會(huì)有不同的翻譯后修飾。也有研究表明，有一些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)圍繞在線粒體周圍，它們相互結(jié)合的位點(diǎn)是線粒體分裂所必需的。這個(gè)過程可能涉及到ER相關(guān)蛋白INF2，myosin II所介導(dǎo)的actin的多聚化。

對(duì)于線粒體融合的機(jī)理，目前知之甚少。據(jù)相關(guān)報(bào)道，DRPs參與了線粒體的融合，據(jù)推測(cè)，GTP水解依賴性的構(gòu)象改變和組裝對(duì)于線粒體融合過程中膜質(zhì)的重塑、脂類的融合起著重要的作用。有實(shí)驗(yàn)表明，線粒體內(nèi)膜和外膜的融合經(jīng)歷了2個(gè)不同的階段，膜聚集和脂類相融，它們都需要融合型的DRPs的參與。膜質(zhì)聚集需要融合型DRPs自組裝，隨即引起GTP水解，構(gòu)象改變，脂雙層的不穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)了脂質(zhì)的混合，線粒體的融合[13]。OPA1介導(dǎo)了線粒體內(nèi)膜的融合，在內(nèi)膜融合時(shí)，OPA1起到了類似于分子馬達(dá)的驅(qū)動(dòng)作用，并需要prohibitins等蛋白的協(xié)助。線粒體去乙酰化酶Sirt3調(diào)節(jié)OPA1的乙酰化程度，乙?；腛PA1活性降低[14]。在一些壓力狀態(tài)下，乙酰化也可以調(diào)節(jié)線粒體外膜的融合，Mfn1的乙酰化，可以促進(jìn)其泛素化，進(jìn)而被降解。在一些特異的刺激下，Mfn1/2會(huì)被磷酸化或泛素化，進(jìn)而引發(fā)了降解，從而抑制了線粒體外膜的融合。此外，Mfn2既定位在線粒體，又定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這預(yù)示蛋白的不同定位可能是調(diào)節(jié)線粒體融合的一種方式[15]。線粒體定位的Mfn1/2與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的Mfn2相互作用，使線粒體聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)附近。因此，線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)合位點(diǎn)可能直接調(diào)控了線粒體的融合。線粒體內(nèi)膜與外膜融合的機(jī)制比較復(fù)雜，還有更多的調(diào)控機(jī)制有待闡明[16]。

2.2 線粒體質(zhì)量控制與線粒體動(dòng)力學(xué) 線粒體的質(zhì)量控制對(duì)于細(xì)胞避免死亡至關(guān)重要，線粒體通過多種機(jī)制來維持其穩(wěn)態(tài)。首先，線粒體有特有的蛋白酶體系來降解錯(cuò)誤折疊的蛋白[17]。其次，受損的線粒體外膜的蛋白會(huì)被細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶清除[18]。再次，通過不停的分裂融合進(jìn)程，線粒體網(wǎng)絡(luò)修復(fù)其中的受損成分，通過分裂，使受損的線粒體得以被分離，通過融合，使正常的線粒體之間的物質(zhì)得以交流[19]。另外，在氧化應(yīng)激條件下，一部分線粒體通過出芽形成線粒體囊泡，這些囊泡隨后與溶酶體融合，降解線粒體中氧化損傷的蛋白。另一方面，損傷的線粒體可以形成球狀體，然后被溶酶體標(biāo)記，這也許是移除受損線粒體的一種方式。最后，受損線粒體可以被自噬小體包裹來引發(fā)溶酶體依賴的線粒體自噬[19]。

有研究表明，功能受損的線粒體可以通過使融合機(jī)制失去活性或加速分裂來失去融合的能力，來抑制受損的線粒體與健康線粒體所形成的網(wǎng)絡(luò)混合。用熒光標(biāo)記線粒體可以觀察到，線粒體經(jīng)歷著不停的分裂融合循環(huán)，而且表現(xiàn)出很強(qiáng)的異質(zhì)性[20]。通過分裂產(chǎn)生的子代線粒體，有的膜電勢(shì)升高，有的膜電勢(shì)降低。膜電勢(shì)高的線粒體被認(rèn)為是質(zhì)量與功能完好的線粒體，將會(huì)進(jìn)行融合。膜電勢(shì)低的線粒體通常認(rèn)為是功能受損的線粒體，將會(huì)通過線粒體自噬途徑被降解。因此，線粒體的融合與分裂的動(dòng)態(tài)循環(huán)，可能通過融合來保護(hù)完好的線粒體，通過分裂來清除受損的線粒體[2]。當(dāng)線粒體功能受損并不嚴(yán)重時(shí)，將會(huì)引發(fā)蛋白酶的加工和OPA1的失活，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜的融合障礙，而不影響外膜的融合。嚴(yán)重的損傷將會(huì)激活Pink-Parkin介導(dǎo)的Mfn1和Mfn2的泛素化和蛋白酶體的降解，進(jìn)而誘發(fā)線粒體自噬[21]。然而，在營養(yǎng)供應(yīng)充分的條件下，Mfn1和Mfn2 knock out的MEF細(xì)胞系并沒有增加線粒體自噬，這預(yù)示僅有線粒體分裂并不足以引發(fā)線粒體自噬[19]。可能的機(jī)制是除了線粒體片段化，線粒體還需要功能受損或去極化來招募自噬受體蛋白，引發(fā)自噬。也有可能是體積較小的線粒體更容易被自噬體包裹，進(jìn)而形成更長的線粒體。研究證明，在CCCP處理后，線粒體蛋白酶OMA1的活性升高，促進(jìn)了L-OPA1的剪切，抑制了線粒體的融合，導(dǎo)致線粒體的片段化[14]。

3 線粒體蛋白酶對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)

3.1 線粒體中蛋白酶體系間的相互作用 線粒體穩(wěn)態(tài)的維持依賴于定位在線粒體不同部位的蛋白酶。泛素-蛋白酶體系通過外膜相關(guān)的降解（OMMAD）機(jī)制，在外膜的胞質(zhì)側(cè)對(duì)蛋白進(jìn)行質(zhì)量控制。OMMAD由膜錨定的RING-finger型E3泛素連接酶和AAA-ATP酶Cdc48/p97結(jié)合被泛素化的蛋白，將它們運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)，進(jìn)行降解[22]。有實(shí)驗(yàn)表明，線粒體其他區(qū)域的蛋白可以再度定位到線粒體外膜，然后被泛素化，進(jìn)而被降解[28]。

在膜間隙有可溶型的蛋白酶HtrA2/Omi和金屬蛋白酶Atp23。HtrA2/Omi是絲氨酸蛋白酶，參與調(diào)節(jié)線粒體泛素連接酶MulanE3，HtrA2/Omi的下調(diào)，會(huì)引起Mulan E3的積累，引起線粒體自噬（21）。在酵母中，Atp23具有雙重功能，既參與蛋白質(zhì)的加工組裝，又參與輔助ATP合成酶的生物合成。

2個(gè)定位于內(nèi)膜的蛋白酶復(fù)合物是線粒體質(zhì)量調(diào)控的重要執(zhí)行者，即i-AAA和m-AAA蛋白酶。i-AAA蛋白酶的催化結(jié)構(gòu)域面向膜間隙，而m-AAA的活性中心在線粒體基質(zhì)側(cè)。金屬蛋白酶OMA1和presenilin相關(guān)的菱形蛋白酶PARL（也被稱為Pcp1，Rbd1或Mdm37）也定位在線粒體內(nèi)膜[23]。OMA1在ATP的作用下，調(diào)節(jié)了錯(cuò)誤折疊的多功能的內(nèi)膜蛋白Oxa1的剪切。在果蠅和哺乳動(dòng)物中，PARL剪切PINK1和HtrA2/Omi。PARL在A130位剪切Pink1，并且PARL對(duì)PINK1的剪切是其適當(dāng)定位所必需。一旦進(jìn)入線粒體，PINK1的線粒體定位序列將會(huì)被MPP切除，形成60kd的肽段。經(jīng)PARL在A130剪切后，形成52kd的肽段，并以一種未知的機(jī)制并釋放到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中。更重要的是，依賴于PARL的剪切，PINK1招募下游的功能蛋白Parkin到受損的線粒體，來起始線粒體自噬，而線粒體自噬是一種重要的線粒體質(zhì)量調(diào)控機(jī)制[24]。線粒體自噬被抑制可能會(huì)導(dǎo)致病理性的帕金森綜合征，在該病癥的病人的體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了N端突變的PARL[25]，因此，PARL可能在預(yù)防帕金森綜合癥起著重要的作用。

3.2 線粒體蛋白酶通過剪切OPA1對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)的調(diào)控 哺乳動(dòng)物的OPA1在許多細(xì)胞活動(dòng)中起著作用，如線粒體嵴的構(gòu)筑、凋亡抑制、mtDNA完整性的維持、氧化磷酸化的維持等，這些活動(dòng)又與線粒體動(dòng)力學(xué)相互影響。OPA1的生物合成，受到轉(zhuǎn)錄和翻譯2個(gè)水平的調(diào)控。在酵母中，OPA1同源蛋白Mgm1有2條剪接體，在哺乳動(dòng)物中OPA1有許多的剪接體。OPA1 pre-mRNA在外顯子4，4b和5b處選擇性剪接，產(chǎn)生了組織特異性表達(dá)的8種mRNA通過選擇性剪接，產(chǎn)生了至少8條mRNA來編碼OPA1。剪接體特異性的干擾技術(shù)表明，這些不同形式的OPA1剪接體有不同的功能[14]。這些mRNA編碼的多肽，除了含有線粒體基質(zhì)蛋白酶MPP剪切位點(diǎn)外（切除線粒體引導(dǎo)序列），都還有S1剪切位點(diǎn)，有些多肽的C端還有S2剪切位點(diǎn)。S1、S2位點(diǎn)的剪切發(fā)生在外顯子5或5b所編碼的肽段序列，使得OPA1失去跨膜結(jié)構(gòu)域。從理論上推測(cè)，任何一條mRNA經(jīng)翻譯后，都可以產(chǎn)生一條長形式的OPA1，即L-OPA1（只在MPP位點(diǎn)剪切）和一條或更多條短形式的OPA1，即S-OPA1（在S1或S2位點(diǎn)剪切）。長形式的OPA1與短形式的OPA1對(duì)于線粒體的融合都很重要，它們形成寡聚體，來維持嵴的構(gòu)筑。促凋亡等應(yīng)激刺激，擾亂了它們的寡聚化，使L-OPA1轉(zhuǎn)變?yōu)镾-OPA1，抑制了線粒體的融合[26]。持續(xù)的分裂使線粒體網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)片段化，受損的線粒體經(jīng)線粒體自噬或凋亡等途徑被選擇性消除。OPA1的水解因此對(duì)于線粒體的質(zhì)量控制很重要。

但對(duì)于OPA1在S1及S2位點(diǎn)的剪切機(jī)制，目前了解很少。有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，菱形蛋白酶PARL及m-AAA蛋白酶paraplegin參與了OPA1的剪切。但是細(xì)胞在缺乏PARL及paraplegin的情況下，OPA1的剪切并未受到明顯的影響，在PARL敲除的細(xì)胞系中，OPA1的加工并沒有出現(xiàn)異常。在paraplegin的RNA干擾細(xì)胞系中，OPA1的加工也只是受到了一定的影響，而沒有完全喪失，這說明OPA1的剪切機(jī)制還有其他蛋白的參與[27]。另外，在酵母中表達(dá)OPA1時(shí)，它的剪切依賴于2個(gè)其他的m-AAA蛋白酶Afg3L1和Afg3L2。最近有報(bào)道稱，線粒體內(nèi)膜蛋白酶OMA1及i-AAA蛋白酶YME1L分別在S1，S2位點(diǎn)剪切OPA1。L-OPA1可以被不同的誘導(dǎo)性蛋白酶剪切。L-OPA1定位在線粒體線粒體內(nèi)膜，S-OPA1定位在線粒體膜間隙。在應(yīng)激條件下，如線粒體膜電勢(shì)降低、ATP缺陷、凋亡等均可誘導(dǎo)L-OPA1的剪切。這種剪切是快速并徹底的，使OPA1完全失活。質(zhì)子載體CCCP使線粒體膜電勢(shì)降低，使OPA1失活，使線粒體融合受阻。當(dāng)CCCP被洗脫后，線粒體膜電勢(shì)得以恢復(fù)，其形態(tài)會(huì)重新構(gòu)筑成細(xì)纖維狀，但這需要OPA1的重新合成[28]。

人類的Yme1L蛋白酶定位于線粒體內(nèi)膜，水解酶活性依賴于ATP，屬于高度保守的AAA蛋白酶家族，它有AAA結(jié)構(gòu)域以及M41金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域。M41金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域都擁有HEXXH序列，是金屬結(jié)合位點(diǎn)。YME1L的缺失，使OPA1在S2位點(diǎn)的本底水平的剪切受損，使線粒體出現(xiàn)片段化，擾亂了嵴形態(tài)構(gòu)筑，使細(xì)胞更易于凋亡[29]。OMA1是一種不依賴于ATP的鋅離子金屬蛋白酶，有多次跨膜結(jié)構(gòu)域和鋅指結(jié)合基序。在OMA1缺失的條件下，OPA1在S1位點(diǎn)的剪切出現(xiàn)障礙，但線粒體的形態(tài)沒有受到很大的影響，但在壓力刺激下，線粒體出現(xiàn)片段化，需要OMA1剪切OPA1。OMA1缺陷鼠可以存活，但會(huì)患飲食導(dǎo)致的肥胖癥，并且機(jī)體的生熱作用異常，這預(yù)示著在維持代謝平衡時(shí)，OMA1對(duì)OPA1的剪切起著重要作用[14]。

4 展望與結(jié)語

綜上所述，線粒體動(dòng)力學(xué)受到嚴(yán)密的調(diào)控，并且參與了線粒體質(zhì)量調(diào)控。線粒體動(dòng)力學(xué)的紊亂與代謝性疾病如糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化，以及神經(jīng)疾病如帕金森綜合癥、早老性癡呆癥等都密切相關(guān)。線粒體蛋白酶OMA1、Yme1L、PARL通過剪切或降解OPA1調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)，但是具體機(jī)理尚未闡明。因此，研究蛋白酶的作用機(jī)理將有助于探明一些疾病的發(fā)病機(jī)理，從而可能找到一些重要的分子靶標(biāo)。

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