惡性腫瘤患者化療后致肝損害與乙型肝炎病毒陽(yáng)性的關(guān)聯(lián)性探討

孟偉等

[摘要] 目的 探討惡性腫瘤患者乙型肝炎病毒（HBV）標(biāo)志物陽(yáng)性與化療后致肝損害的關(guān)聯(lián)性。 方法 2008年1月～2014年1月收治的887例惡性腫瘤患者均接受化療，其中HBV陽(yáng)性274例（陽(yáng)性組），HBV陰性613例（陰性組），對(duì)比分析兩組經(jīng)化療后的肝功能情況。 結(jié)果 陽(yáng)性組經(jīng)化療后肝功能異常發(fā)生率為24.1%（66/274），陰性組為11.3%（69/613），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在HBV-DNA陽(yáng)性患者中經(jīng)化療后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度肝損害的發(fā)生率為11.2%（13/116），而陰性組僅為0.65%（4/613）。在不同的化療方案中，兩組經(jīng)TP方案（紫杉醇、順鉑）、CAF方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶）、CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）化療后的肝功能異常發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。以TP方案導(dǎo)致肝功能異常的發(fā)生率為最高，陽(yáng)性組發(fā)生率為36.0%（18/50），陰性組發(fā)生率為15.8%（19/120）。 結(jié)論 惡性腫瘤患者HBV陽(yáng)性時(shí)，尤其當(dāng)HBV-DNA陽(yáng)性時(shí)，經(jīng)化療后（TP方案為首）更容易導(dǎo)致肝損害。

[關(guān)鍵詞] 惡性腫瘤；化療；乙型肝炎病毒；肝損害

[中圖分類號(hào)] R730.53；R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）13-0091-03

[Abstract] Objective To evaluate the relationship between the hepatic toxicity induced by chemotherapy in patients with malignant tumor who test positive for HBV markers. Methods From January 2008 to January 2014， 887 cancer patients were treated by chemotherapy. Among 274 cases of patients were HBV positive （positive group）， 613 patients were HBV negative （negative group）， the liver function after chemotherapy were compared. Results Positive group patients receiving chemotherapy had higher rate of hepatic toxicity than those in negative group（24.1% vs. 11.3%，P<0.01），the incidence rate of 3-4 grade hepatic toxicity in positive group patients was 11.2%（13/116），more than that in negative group 0.65%（4/613）. In the different treatment， there were statistically significant in two groups by TP regimen （paclitaxel+cisplatin）， CAF（cyclophosphamide+adriamycin+5-Fluorouracil）， CHOP （cyclophosphamide+ doxorubicin + oncovin + prednisone） liver function after chemotherapy （P<0.05）. In the TP scheme leaded to the incidence of abnormal liver function was the highest， the incidence rate in positive group was 36%（18/50），the incidence rate in negative group was 15.8%（19/120）. Conclusion HBV infection is associated with higher risk of hepatic toxicity in patients with malignant tumor during chemotherapy（led by TP scheme）.

[Key words] Malignant tumor；Chemotherapy；HBV；Hepatic toxicity

我國(guó)是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的高發(fā)區(qū)，同時(shí)部分HBV的感染者可合并發(fā)生惡性腫瘤[1]。化療仍是目前臨床上治療惡性腫瘤的主要方法，有文獻(xiàn)報(bào)道部分化療藥物能使HBV再度激活，可導(dǎo)致患者發(fā)生一定程度的肝損害，進(jìn)而影響化療的臨床療效及預(yù)后[2]。本研究回顧性分析了我院收治的887例惡性腫瘤患者經(jīng)化療后的肝功能情況，探討惡性腫瘤患者HBV陽(yáng)性與經(jīng)化療后導(dǎo)致肝損害的關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月～2014年1月我院收治的887例惡性腫瘤患者，均住院接受化療，其中男524例，女363例，年齡17～73歲，平均（46.1±8.6）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：在進(jìn)行化療前肝腎功能均在正常范圍；經(jīng)腹部B超及CT檢查均證實(shí)無肝實(shí)質(zhì)性病變及肝轉(zhuǎn)移癌。其中肺癌334例，乳腺癌186例，惡性淋巴瘤169例，卵巢癌108例，胃腸道惡性腫瘤90例。根據(jù)HBV標(biāo)志物的檢查結(jié)果，HBV陽(yáng)性274例（陽(yáng)性組），HBV陰性613例（陰性組）。化療方案主要為TP[紫杉醇135 mg/m2、順鉑（80～100）mg/m2]、NP[長(zhǎng)春瑞賓30 mg/m2、順鉑（80～100）mg/m2]、FOLFOX[奧沙利鉑130 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2、氟尿嘧啶500 mg/m2]、CAF[環(huán)磷酰胺（500～750）mg/m2、阿霉素50 mg/m2、氟尿嘧啶500 mg/m2]、TA[紫杉醇135 mg/m2、阿霉素50 mg/m2]、TC[紫杉醇135 mg/m2、環(huán)磷酰胺（500～750）mg/m2]、CHOP[環(huán)磷酰胺（500～750）mg/m2、阿霉素50 mg/m2、長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2、潑尼松100 mg/d]。

1.2 方法

化療前所有患者測(cè)定血清HBV各標(biāo)志物（采用放射免疫法），主要包括5項(xiàng)：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗體（HBsAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗體（HBeAb）、乙型肝炎核心抗體（HBcAb），所有指標(biāo)均陰性或只有HBsAb陽(yáng)性則為陰性組，其他情況均為陽(yáng)性組。如患者的HBV標(biāo)志物陽(yáng)性則需檢測(cè)HBV-DNA（采用聚合酶鏈反應(yīng)法）。在化療2周后檢測(cè)肝功能：主要包括5項(xiàng)：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST，正常值（8～40）U/L]、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT，正常值（5～40）U/L]、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT，正常值<50 U）、堿性磷酸酶（ALP，正常值40～110 U）、總膽紅素[TBIL，正常值（1.71～17.1）μmol/L]。肝損害分度按Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療后肝功能異常情況

經(jīng)化療后陽(yáng)性組中肝功能異常發(fā)生率為24.1%（66/274），其中肝損害Ⅰ度32例，Ⅱ度21例，Ⅲ度9例，Ⅳ度4例；陰性組肝功能異常發(fā)生率為11.3%（69/613），其中肝損害Ⅰ度40例，Ⅱ度25例，Ⅲ度3例，Ⅳ度1例，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.2 陽(yáng)性組化療后肝功能異常的分布情況

陽(yáng)性組中HBV-DNA陽(yáng)性率為42.3%（116/274），主要分布在大三陽(yáng)及小三陽(yáng)的患者群中，兩者的HBV-DNA陽(yáng)性率分別為75.4%（46/61）及47.8%（43/90），而肝功能異常發(fā)生率分別為32.8%（20/61）及27.8%（25/90）。HBV-DNA陽(yáng)性患者經(jīng)化療后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度肝損害的發(fā)生率為11.2%（13/116），但在陰性組中Ⅲ～Ⅳ度肝損害的發(fā)生率僅為0.65%（4/613）。見表1。

2.3不同化療方案導(dǎo)致肝功能異常的情況

在各種化療方案中，兩組間TP方案、CAF方案及CHOP方案導(dǎo)致肝功能異常的發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其他方案中兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中兩組中TP方案所導(dǎo)致的肝功能異常發(fā)生率均為最高，陽(yáng)性組達(dá)36.0%（18/50），陰性組達(dá)15.8%（19/120）。見表2。

3討論

肝臟作為一個(gè)代謝器官是大多數(shù)藥物完成體內(nèi)代謝的重要場(chǎng)所，而抗腫瘤藥物也絕大多數(shù)都經(jīng)其代謝，如紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶等[3]。不同的抗腫瘤藥物對(duì)惡性腫瘤患者本身也會(huì)產(chǎn)生不同程度的毒性作用，在患者的HBV標(biāo)志物陽(yáng)性時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，進(jìn)而能影響患者的化療療效及預(yù)后，因此臨床上觀察惡性腫瘤HBV陽(yáng)性患者經(jīng)化療后導(dǎo)致的肝損害情況有重要意義。本研究?jī)山M患者中大多數(shù)表現(xiàn)為無癥狀肝損害，主要為肝功能的指標(biāo)存在異常，Ⅲ～Ⅳ度的肝損害兩組中僅出現(xiàn)了17例，占總數(shù)的1.92%，表現(xiàn)為納差、乏力及黃疸，給予對(duì)癥、保肝治療1～2周后，臨床癥狀緩解，可見經(jīng)化療后所導(dǎo)致的肝損害多為隱匿性且損害程度均較輕。本研究結(jié)果提示，陽(yáng)性組中肝損害的發(fā)生率要比陰性組更為明顯，陽(yáng)性組及陰性組肝功能異常的發(fā)生率分別為24.1%與11.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；且陽(yáng)性組發(fā)生的肝功能異常主要出現(xiàn)分布在大三陽(yáng)及小三陽(yáng)的患者群中，分別占32.8%與27.8%。在116例HBV-DNA陽(yáng)性的患者中Ⅲ～Ⅳ度肝損害的發(fā)生率達(dá)11.2%（13/116），而陰性組中僅0.65%（4/613）發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度的肝損害，主要原因可能是化療再次使HBV激活并復(fù)制，最終導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)。

經(jīng)化療后導(dǎo)致的肝損害主要有以下原因需要考慮：①抗腫瘤藥物及其中間代謝產(chǎn)物直接對(duì)肝臟產(chǎn)生的毒性作用[4，5]。本研究中兩組患者經(jīng)不同化療方案治療后導(dǎo)致肝損害的情況各不相同，但均以TP方案導(dǎo)致的肝功能異常的發(fā)生率為最高，陽(yáng)性組及陰性組的發(fā)生率分別高達(dá)36.0%及15.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。②抗腫瘤藥物能使HBV發(fā)生再激活，尤其在抗腫瘤治療前HBV-DNA陽(yáng)性者的HBV再激活率更高[6]。本研究結(jié)果提示，陽(yáng)性組中HBV-DNA陽(yáng)性率達(dá)42.3%，超過24%的患者發(fā)生肝功能異常情況，且有11.2%的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度的肝損害，與上述文獻(xiàn)結(jié)果一致。

本研究結(jié)果也顯示，陽(yáng)性組在所有化療方案中經(jīng)化療后導(dǎo)致的肝功能異常發(fā)生率均要高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的只有TP、CAF、CHOP三種方案，而陽(yáng)性組總的肝損害發(fā)生率也較陰性組明顯增高（24.1% vs.11.3%）。HBV-DNA陽(yáng)性患者肝臟本身已存在一定程度的慢性肝損害，有著較差的代償能力，再加上抗腫瘤藥物的肝毒性刺激，均導(dǎo)致經(jīng)化療后肝損害風(fēng)險(xiǎn)較HBV陰性組明顯升高[7]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，惡性腫瘤患者在經(jīng)化療后所導(dǎo)致的肝損害各種危險(xiǎn)因素的統(tǒng)計(jì)分析中，與存在慢性病毒性肝炎病史相關(guān)患者的肝損害所占百分比是最高的[8，9]，本研究結(jié)果也證實(shí)該結(jié)論。HBV所引起的肝損害機(jī)制主要為病毒直接損傷及免疫應(yīng)答損傷，進(jìn)行化療時(shí)能抑制T淋巴細(xì)胞分化及成熟，使得對(duì)HBV的監(jiān)視、殺傷及清除大大減少，因而HBV才得以復(fù)制；而當(dāng)化療完成后機(jī)體又對(duì)HBV部分恢復(fù)了免疫應(yīng)答功能，才導(dǎo)致較為嚴(yán)重的肝損害[10]。HBV的再激活產(chǎn)生的臨床后果各文獻(xiàn)報(bào)道其輕重不等，較輕者僅出現(xiàn)無癥狀性ALT增高，能自行緩解；較重者可發(fā)生腹水、黃疸、異常的凝血功能等重癥肝炎的臨床表現(xiàn)[11]。本研究中無一例患者發(fā)生重癥肝炎，原因可能是本研究所入選的患者年齡相對(duì)較小、免疫功能相對(duì)較好。

綜上所述，為保證惡性腫瘤患者順利進(jìn)行化療，有效延長(zhǎng)患者的生存期，同時(shí)考慮減少經(jīng)化療后發(fā)生的肝損害情況，對(duì)惡性腫瘤患者中HBV陽(yáng)性者在化療前需盡早發(fā)現(xiàn)肝損害的高危因素，除肝功能各指標(biāo)的常規(guī)檢測(cè)外還需要檢測(cè)HBV-DNA；在正確選擇化療方案的同時(shí)，給予護(hù)肝治療措施并及時(shí)抗病毒等干預(yù)治療。

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（收稿日期：2015-03-17）