阿爾茨海默病的藥物治療

謝立全　張如富

[摘要] 阿爾茨海默病在當今社會中發(fā)病率越來越高，對其的治療目前仍以藥物為主，本文通過改善智能的臨床常規(guī)用藥、常規(guī)非治療AD藥物在AD中的應用、正在研發(fā)中的AD藥物和中藥這幾方面，對近年來AD藥物治療作一綜述。

[關鍵詞] 阿爾茨海默病；藥物；治療；中醫(yī)

[中圖分類號] R749.16 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）13-0153-04

[Abstract] Alzheimer's diseaseis is more and more popular in today's society. Currently the main way of treating AD is still the drugs，so this reviews introduce the AD drug-treatment from four areas：the improving intelligence drugs，conventional non-therapeuticdrug about AD， under development of the AD drugs and traditional Chinese medicine.

[Key words] Alzheimers disease； Drugs； Treatment；Traditional Chinese medicine

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）俗稱老年癡呆，是所有癡呆類型中最常見的一種，主要表現(xiàn)為隱襲起病，持續(xù)進行性的智能衰退而無緩解。根據(jù)《全球阿爾茨海默病2012年報告》（World Alzheimer Report 2012） 估計，癡呆癥患者數(shù)預計每4秒就會增加一個，將由2010年的3600萬人增至2050年的1.15億人，而其中一半左右為AD。而一項大型薈萃分析顯示，在中國 AD患者已從1990年的193萬驟升至2010年的569萬[1]。而隨著患病人數(shù)的增多，帶來的危害也是巨大的，預計到2020年，AD將成為對人們健康影響排名第四的疾病[2]，同時即使AD不是直接死因，AD也將增加其他疾病的死亡率[3]。但與此同時，對于癡呆的認知歸根結底還是很低的，特別是對于90歲以上的老人，診斷本來就困難，很容易造成漏診或誤診[4]。但是如若不對AD進行治療，AD患者認知功能將不斷惡化，對自身、家庭、社會造成嚴重不良后果。目前AD的治療仍以藥物為主，本文現(xiàn)將AD的藥物治療情況作一綜述。

1改善認知藥物

改善認知的藥物是目前最主要控制AD發(fā)展的手段，經(jīng)過美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的改善認知的藥物可分為膽堿酯酶制劑和N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑兩大類，前者包括阿曲庫銨、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，后者目前只有鹽酸美金剛一種。另外在中國，石杉堿甲也被用來治療AD。

1.1膽堿酯酶制劑

膽堿酯酶制劑主要通過阻斷乙酰膽堿降解，從而間接增加乙酰膽堿濃度來達到改善認知目的，適用于輕、中度癡呆[5，6]。在先后批準上市的4種藥物中，阿曲庫銨由于其嚴重的肝臟毒性，目前已經(jīng)停止在臨床上使用，其余藥物繼續(xù)在臨床上使用。一項對上述3種藥物的Meta分析表明，這3種藥物確實能適度穩(wěn)定或減緩患者認知能力退化[7]。

此外在一項為期24周的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗中，多奈哌齊對中至重度阿爾茨海默病患者認知功能均獲改善[8]，因此多奈哌齊也被FDA批準用于重度AD的治療。在另外一項為期24周的試驗中，與接受艾斯能貼劑4.6 mg/24 h治療的患者相比，接受13.3 mg/24 h治療者的整體認知和功能（SIB和ADCS-ADL-SLV）均顯著改善，差異具有統(tǒng)計學意義，因此美國食品藥品管理局（FDA）擴大了艾斯能貼劑的適應證，將治療重度AD納入其中。

1.2 N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑

鹽酸美金剛主要通過阻斷NMDA受體介導的胞內Ca2+超載，但又不顯著地影響其生理功能，從而有效調控興奮性遞質谷氨酸，阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經(jīng)元損傷，減緩神經(jīng)退化過程[9]，是FDA批準的用于中重度AD的治療藥物，也已獲多項實驗驗證其能明確改善認知功能。而是否用于對輕度AD的治療，目前尚無統(tǒng)一觀點。此外，對中重度患者常見的精神障礙（BPSD）美金剛也有顯著治療效果[10]。

1.3石杉堿甲

石杉堿甲是從石杉科植物千層塔中提取出來的一種天然抑制劑，我國于1996批準其上市用于治療AD。根據(jù)目前研究，石杉堿甲可以通過多種機制改善AD患者的認知狀況[11]，主要有：①抑制乙酰膽堿酯酶的癥狀；②對抗β-淀粉樣肽（Aβ）誘導的神經(jīng)元氧化損傷和線粒體功能障礙；③上調神經(jīng)生長因子；④拮抗NMDA受體；⑤減少腦鐵累積。一項包括20個隨機對照實驗的Meta證實[12]，與安慰劑組相比，石杉堿甲確實可明顯改善患者認知功能。但由于FDA尚未批準其作為AD藥物，除中國外應用受到明顯限制。

近年來在AD方面，除單獨使用上述3類藥物外，越來越多的研究表明，聯(lián)合使用上述藥物可以取得更好的效果，2010年由歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟（EFNS）發(fā)布的阿爾茨海默病診療指南和2007年由美國精神病學會（APA）發(fā)布的阿爾茨海默病及其他癡呆診療指南中也明確提出膽堿酯酶制劑和N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑較單獨使用膽堿酯酶制劑更有效，兩者能相互增強各自作用。因此在不考慮經(jīng)濟問題的前提下，聯(lián)合使用改善認知藥物對AD患者獲益更大。

2常規(guī)非治療AD藥物

AD患者一般好發(fā)于老年人，患者除患有AD外，常伴隨高血壓、糖尿病、高血脂等其他疾病，Barnes DE等[13]研究也表明，高血壓、糖尿病等疾病確實能促進癡呆的發(fā)生，因此陸續(xù)一些常規(guī)用于治療高血壓、糖尿病、高脂血癥等疾病的藥物也開始用于治療AD。

2.1 高血壓藥

ACEI：在一項為期6個月的觀察中[14]，比較長期服用中樞性ACEI類藥物、未服用中樞性ACEI類藥物和新服用中樞性ACEI類藥物患者簡易精神狀態(tài)速簡表（SMMSE）和快速認知損害Qmci評分以及各組6個月的中位評分變化，得出使用有中樞作用的血管緊張素酶抑制劑或可減緩認知下降速度。

ARB：一項尸檢研究表明[15]，使用血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類的降壓藥與腦內阿爾茨海默病樣病理出現(xiàn)少相關。研究者發(fā)現(xiàn)采用CERAD制定的神經(jīng)病理學標準，生前服用ARB類降壓藥的AD患者與服用其他降壓藥的患者相比（37% vs 54%，P=0.005），病理表現(xiàn)較輕。在校正年齡、性別、APOE分型和血壓等變量后，生前服用ARB類降壓藥的AD患者與服用其他降壓藥的患者尸檢AD病理變化的OR為0.47（95%CI，0.27～0.81）。

哌唑嗪：研究人員使用哌唑嗪飼養(yǎng)APP23轉基因的阿爾茨海默病模型小鼠[16]，發(fā)現(xiàn)哌唑嗪可以維持它們的記憶力，不像通常患有該病的同類那樣記憶力減退，可能與影響腦內炎癥的水平和顯著增加腦內支持細胞即膠質細胞的含量有關。

2.2糖尿病藥

2.2.1 噻唑烷二酮類 在2014年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上公布的觀察性研究顯示，長期使用糖尿病藥物吡格列酮（Actos）或可防止癡呆。在隨訪中，13 841例出現(xiàn)癡呆。吡格列酮處方每增加一個使用季度，癡呆的相對風險下降6%。

2.2.2鼻噴胰島素 在一項持續(xù)4個月的隨機、對照、雙盲研究中[17]，104例患者（aMCI患者64例，輕中度AD患者40例）被隨機分為安慰劑治療組（30例）、胰島素20IU噴鼻組（36例）和胰島素40 IU噴鼻組（38例），共持續(xù)4個月，以評估鼻噴胰島素對上述患者的治療作用。在AD患者中，兩種劑量胰島素噴鼻可使較年輕患者的認知能力均維持較好（P<0.05）。

2.3調脂藥

2.3.1 匹伐他汀 研究者通過人體細胞進行實驗[18]，確認匹伐他汀能抑制tau蛋白磷酸化的酶發(fā)揮功能，從而減少磷酸化的tau蛋白達到阻止AD的發(fā)生發(fā)展。

2.3.2 辛伐他丁 在一項實驗中[19]，給予辛伐他汀組4周后小鼠與對照組相比較，前額皮層、初級運動皮層/扣帶皮層、海馬區(qū)、尾殼和伏隔核等區(qū)域中的M1/4受體顯著上調，而這些大腦區(qū)域與認知和記憶功能密切相關。

2.4維生素

在一項平均2.3年的隨訪時間的實驗中[20]，那些服用維生素E的參與者與那些服用安慰劑的參與者相比有著較慢的功能衰退，其每年日常生活活動（ADLs）的衰退速度可降低19%。這一治療效果在維生素E組患者中顯示為具有臨床意義的疾病推遲進展6.2個月。

雖然已經(jīng)有證據(jù)表明常規(guī)非治療AD藥物在防治AD進展方面有一定的作用，但目前研究大多是小規(guī)模或僅在實驗室階段，尚缺乏大規(guī)模數(shù)據(jù)支持或臨床應用證據(jù)，尚需更多的研究來證實其效果。

3 研發(fā)中新藥

上述兩類藥物雖能延緩AD的進展，但都不能從本質上逆轉AD，因此目前有大量學者針對AD的發(fā)生機制研發(fā)新藥，力爭能從根源上治療AD。

3.1 抗Aβ淀粉樣蛋白（Aβ）沉積類藥物

抗Aβ沉積藥物主要分為抑制Aβ形成和促進Aβ清除兩大類[21]，前者又可以分為α-分泌酶激動劑、β-分泌酶抑制劑和γ-分泌酶抑制劑，后者可分為促進Aβ降解的藥物和Aβ免疫療法，但不管通過上述哪種方式，目前尚未有藥物研發(fā)成功，很多藥物在臨床前試驗中發(fā)現(xiàn)可促進其從大腦的清除率，但到Ⅲ期臨床時都紛紛宣布失敗。

3.2 Tau抗體藥物

在眾多抗Aβ沉積藥物臨床實驗失敗后，有研究者將研究投向了Tau抗體藥物，可分為Tau 蛋白聚集抑制劑、促進Tau蛋白分解的復合物和Tau蛋白過度磷酸化抑制劑三類。亞甲藍（MTC）已被眾多研究者認為是最有發(fā)展前途的Tau 蛋白聚集抑制劑之一，因為它不僅能起到抗氧化作用，還能減少Aβ寡聚化，更重要的是MTC對Tau蛋白聚集抑制作用更好。MTC的Ⅱ期臨床研究已證明其對輕、中度AD患者有治療效果，Ⅲ期臨床研究也正在啟動中。其他Tau 蛋白聚集抑制劑如羅丹寧、氮雜卡賓等目前都還處于前期研究階段[22]。在一項動物實驗中[23]，一種被稱作epithilone D（EpoD）的Tau抗體藥物能夠有效地在動物模型中防治阿爾茨海默病的發(fā)展，改善神經(jīng)元功能和認知，同時降低Tau病理特征。

3.3 反義藥物

反義藥物（antisense compound）主要為反義寡核苷酸（ODNs）。它們可通過和信使RNA（mRNA）或DNA結合，觸發(fā)一系列的分子事件，進而關閉特定基因。一種名為antisense oligonucleotide（OL-1）的藥物在小鼠體內[23]阻斷了RNA的翻譯，進而阻止了β-淀粉樣蛋白的生成。該藥物可顯著減少β-淀粉樣蛋白前體基因的過度表達，使體內β-淀粉樣蛋白水平恢復正常。

新藥特別是以淀粉樣蛋白作為靶向分子而設計藥物，近年來紛紛失敗，可能與其是阿爾茨海默病的誘因，卻不一定是終極原因；其觸發(fā)的一系列下游信號通路的改變并不能通過簡單地降低淀粉樣蛋白而改善有關。而其他一些新藥目前還在動物實驗階段，到臨床還需很長過程，總體而言新藥研發(fā)并不順利。

4中醫(yī)中藥

作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學，中醫(yī)對AD的認識有其獨到的理論體系，作為中醫(yī)最主要的治療方式，中藥對AD也有不可忽視的功用。

4.1中藥提取物

4.1.1 紅景天提取物紅景天苷 紅景天苷可以通過清除體內自由基來保護神經(jīng)干細胞，抑制細胞凋亡[25]。

4.1.2 陳皮及其提取物川陳皮素 川陳皮素可以通過抑制炎癥反應、抗氧化、抗腫瘤、抗心血管疾病、改善代謝紊亂等多方面的藥理作用來治療AD[26]。

4.1.3 棉花提取物草花總黃酮 草花總黃酮研究表明其不僅具有清除自由基的抗氧化活性，而且也具有一定的乙酰膽堿酯酶抑制活性，同時還具有保護氧化應激引起的細胞損傷作用[27]。

4.2中藥復方

4.2.1 復聰湯 復聰湯是一種由石菖蒲、茯神和遠志3種中藥組成的復方。裴鋼研究組通過觀察在APP/PS1轉基因小鼠模型上連續(xù)2個月給予復聰湯口服后發(fā)現(xiàn)[28]，復聰湯改善了APP/PS1轉基因小鼠的認知缺陷，降低了APP/PS1轉基因小鼠腦中的Aβ水平和Aβ組成的淀粉樣蛋白斑，減少了Aβ引起的神經(jīng)膠質細胞異常增加和神經(jīng)元丟失。進一步研究表明，遠志可能是通過減少Aβ的生成，而石菖蒲和茯神是通過針對Aβ毒性而保護神經(jīng)來達到上述效果。

4.2.2苓桂術甘湯 通過在AD細胞模型上的應用[29]，發(fā)現(xiàn)苓桂術甘湯可提高淀粉樣β蛋白25～35損傷的人神經(jīng)母細胞瘤細胞SH-SY5Y的活力，同時可抑制活化的小膠質細胞BV-2培養(yǎng)液上清中白細胞介素1β、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α及一氧化氮的含量來治療AD。

AD在中醫(yī)學中原無此名，但早在漢代華佗神醫(yī)秘傳《華佗治癡呆神方》中就有對癡呆的記載，因此中醫(yī)對AD的治療已有長久的歷史。但過去中醫(yī)治療常常偏重個人經(jīng)驗，并無科學實驗支持，導致了所謂的只有實用性、沒有“科學性”，因此，現(xiàn)在大量實驗通過先進的實驗手段將中藥的科學性加以證明，必將使中藥在治療AD的道路上越走越遠，并且走向世界，被全世界所接受

5小結

綜上所述，從短期講，藥物治療AD的現(xiàn)狀并不樂觀，針對發(fā)病機制研究的新藥紛紛受挫，短時間內尚不能研制出真正治愈AD的新藥。而目前現(xiàn)有專門用來治療AD的西藥雖然能在一定程度上改善AD的癥狀，延緩AD的進展，但同時也存在著一定的副作用，而且大多靶點單一，費用昂貴，社會經(jīng)濟負擔大；另外一些常規(guī)用于非治療AD的藥物雖然目前有研究表明對AD有療效，但尚缺乏大規(guī)模循證證據(jù)支持，故尚不能看作常規(guī)治療AD藥物。而中藥雖然較西藥有多靶點、注重個體、標本兼治等優(yōu)點，但基礎研究和藥物的系統(tǒng)評價尚不夠完善，缺乏足夠多有效的數(shù)據(jù)作支撐，因此西藥間聯(lián)合應用或與中藥聯(lián)用可能會對AD的治療更有療效。從長遠看，目前世界各國投入了大量的人力物力研究AD新藥，雖然目前尚未成功，但隨著研究的加深，人們對AD的認識也會不斷加深，加之不斷累積的經(jīng)驗，從根本上治愈AD的藥物必將在不久的將來研制成功。

[參考文獻]

[1] Chan KY，Wang W，Wu JJ，et al. Epidemiology of Alzheimers disease andother forms of dementia in China 1990-2010.A systematic review and analysis[J]. Lancet，2013，381（9882）：2016-2023.

[2] 王晶. 我國阿爾茨海默病的流行現(xiàn)狀及預防措施[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2011，7（2）：157-158.

[3] Quandelacy TM，Viboud C，Charu V，et al. Age- and sex-related risk factors for influenza-associated mortality in the United States between 1997-2007[J]. Am J Epidemiol，2014，179（2）：156-167.

[4] Slavin MJ，Brodaty H，Sachdev PS，et al. Challenges of diagnosing dementia in the oldest old population[J]. Gerontol A Biol Sci Med Sci，2013，68（9）：1103-1111.

[5] Cummings JL. Alzheimer's disease[J]. N Engl J Med，2004， 351（1）：56-67.

[6] Doody RS，Stevens JC，Beck C，et al. Practice parameter：Management of dementia（an evidence-based review）. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J]. Neurology，2001，56（9）：1154-1166.

[7] Hansen RA，Gartlehner G，Webb AP，et al. Efficacy andsafety of donepezil，galantamine and rivastigmine for thetreatment of Alzheimers disease：A system review and metaanalysis[J]. Clin Interv Aging，2008，3（2）： 211-225.

[8] Feldman H，Gauthier S，Hecker J，et al. Donepezil MSAD study investigators group. A 24 week，randomized，double-blind study of donepezil in moderateto severeAlzheimer's disease[J]. Neurology，2001，57：613-620.

[9] Farlow MR. NMDA receptor antagonists：A new therapeutic approachfor Alzheimer′s disease[J]. Geriatrics，2004，59：22-27.

[10] Wilcock GK，Ballard CG，Cooper JA，et al. Memantine for agitation/aggression and psychosis in moderately severe to severe Alzheimers disease：A pooled analysis of 3 studies[J]. Clin Psychiatry，2008，69（3）：341-348.

[11] Qian ZM，Ke Y，Huperzine A. Is it an effective disease-modifying drug for Alzheimer's disease？[J]. Frontaging Neuroscience，2014，6：216.

[12] Yang G，Wang Y，Tian J，et al. Huperzine A for Alzheimer's disease：A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J]. Plos One，2013，8（9）：e74916.

[13] Barnes DE，Yaffe K. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer's disease prevalence[J]. Lancet Neurol，2011，10：819-828.

[14] Gao Y，O'Caoimh R，Healy L，et al. Effects of centrally acting ACE inhibitors on the rate of cognitive decline in dementia[J]. BMJ Open，2013，3（7）： 2881.

[15] Hajjar I，Brown L，Mack WJ，et al. Impact of angiotensin receptor blockers on Alzheimers disease neuropathology in a large brain autopsy series[J]. Arch Neurol，2012，69（12）：1632-1638.

[16] Katsouri L，Vizcaychipi MP，Mc Arthur S，et al. Prazosin，an α（1）-adrenoceptor antagonist，Prevents memory deterioration in the APP23 transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging，2013，34（4）：1105-1115.

[17] Craft S，Baker LD，Montine TJ，et al. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment：A pilot clinical trial[J]. Arch Neurol，2012， 69（1）：29-38.

[18] Hamano T，Yen SH，Gendron T，et al. Pitavastatin decreases tau levels via the inactivation of Rho/ROCK[J]. Neurobiol Aging，2012，33（10）：2306-2320.

[19] Wang Q，Zengin A，Ying W，et al. Chronic treatment with simvastatin up regulate smuscarinic M1/4 receptor binding in therat brain[J]. Neuroscience，2008，154 （3）：1100-1106.

[20] Maurice W，Dysken，Mary Sano，et al. Effect of vitamin E and memantine on functional decline in Alzheimer disease[J]. JAMA，2014，311（1）：33-44.

[21] 趙緒韜，傅毅，董文心. β淀粉樣蛋白靶向藥物治療阿爾茨海默病的研究進展[J]. 世界臨床藥物，2013，34（1）：49-54.

[22] Brunden KR，Trojanowski JQ，Lee VM. Advances in taufocuseddrug discovery for Alzheimers disease and relatedtauopathies[J]. Nat Rev Drug Discov，2009，8（10）：783.

[23] Kurt R，Brunden，Bin Zhang，et al. Epothilone D improves microtubule density，axonal integrity，and cognition in a transgenic mouse model of tauopathy[J]. Neurosci，2010， 30（5）：9-10.

[24] Farr SA，Erickson MA，Niehoff ML，et al. Central and peripheral administration of antisense oligonucleotide targeting amyloid-β protein precursor improves learning and memory and reduces neuroinflammatory cytokines in Tg2576 （AβPPswe） mice[J]. Alzheimer's Dis，2014，40（4）：1005-1016.

[25] Ze QQ，Yan Z，Yuan SZ，et al. Protective effects of a rhodiola crenulate extract and salidroside on hippocampal neurogenesis againststreptozotocin-induced neural injury in therat[J]. Plos One，2012，7（1）：29641.

[26] 王秀琪，丁曉波，曾明. 川陳皮素對阿爾茨海默病的神經(jīng)保護作用[J]. 重慶醫(yī)學，2014，43（22）：2948-2951.

[27] Hou Y，Wang Y，Zhao J，et al. Smart soup，a traditional chinese medicine formula，Ameliorates amyloid pathology and related cognitive deficits[J]. Plos One，2014，9（11）：e111215.

[28] Zhao Yongxin，Dou Jun，Wu Tao，et al. Investigating the antioxidant and acetylchol inesterase inhibition activities of gossypium herbaceam[J]. Molecules，2013，18（1）：951-962.

[29] Xi Feifei，F(xiàn)eng Sang，Zhou Chunxiang，et al. Protective effects of Lingguizhugan decoction on amyloid-beta peptide（25-35）-induced cell injury anti-inflammatory effects[J]. Neural Regeneration Research，2012，36：2867-2873.

（收稿日期：2015-01-06）